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Galeterone Androgen Receptor antagoniste

N° Cat.S2803

Galeterone (TOK-001) est un inhibiteur sélectif du CYP17 et un antagoniste du Androgen Receptor (AR) avec une IC50 de 300 nM et 384 nM, respectivement, et est un puissant inhibiteur de la croissance des tumeurs prostatiques humaines. Phase 2.
Galeterone Androgen Receptor antagoniste Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 388.55

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Contrôle qualité

Lot : Pureté : 99.98%
99.98

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail

Lignées cellulaires Type dessai Concentration Temps dincubation Formulation Description de lactivité PMID
human PC3 cells Function assay Displacement of [3H]R1881 from androgen receptor in human PC3 cells, EC50=0.405 μM
human LNCaP cells Function assay 2 h Displacement of [3H]R1881 from AR in human LNCaP cells after 2 hrs by scintillation counting analysis, EC50=0.67 μM
human CWR22Rv1 cells Function assay Induction of apoptosis in human CWR22Rv1 cells assessed as induction of PARP cleavage
human LNCAP cells Function assay 5 μM 48 h Down regulation of AR protein expression in human LNCAP cells at 5 uM after 48 hrs by DAPI staining-based immunocytochemical analysis
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Informations chimiques, stockage et stabilité

Poids moléculaire 388.55 Formule

C26H32N2O

 Stockage (À partir de la date de réception)
N° CAS 851983-85-2 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes TOK-001 Smiles CC12CCC(CC1=CCC3C2CCC4(C3CC=C4N5C=NC6=CC=CC=C65)C)O

Solubilité

In vitro
Lot:

Ethanol : 40 mg/mL

DMSO : 24 mg/mL (61.76 mM)
(Le DMSO contaminé par lhumidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Entrez les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant lexpérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Entrez la formulation in vivo (Ceci nest que le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter dabord sil ny a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter dabord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, ajouter ensuiteμL PEG300, mélanger et clarifier, ajouter ensuiteμL Tween 80, mélanger et clarifier, ajouter ensuite μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, ajouter ensuite μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Remarque : 1. Assurez-vous que le liquide est clair avant dajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous dajouter le(s) solvant(s) dans lordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue lors de lajout précédent est une solution claire avant de procéder à lajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme daction

Targets/IC50/Ki
CYP17
(Cell-free assay)
300 nM
Androgen Receptor
(PC3AR)
384 nM
In vitro
Galeterone est efficace pour prévenir la liaison du [3H]-R1881 au AR LNCaP mutant (T877A) avec une IC50 de 845 nM. Ce composé inhibe la prolifération des cellules LNCaP et LAPC4 induite par la DHT de manière dose-dépendante avec une IC50 de 6 μM et 3,2 μM, respectivement. Il inhibe également la liaison du [3H]-R1881 au AR mutant T575A dans les cellules PC3 avec une IC50 de 454 nM. Ce produit chimique inhibe puissamment la prolifération des cellules LNCaP et LAPC4 en l'absence de stimulation par la DHT avec une IC50 de 2,6 μM et 4 μM, respectivement. De plus, le traitement avec ce composé augmente le taux de dégradation du AR de manière dose-dépendante. Il inhibe puissamment la croissance des lignées cellulaires indépendantes des androgènes PC-3 et DU-145 de manière dose-dépendante avec un GI50 de 7,82 μM et 7,55 μM, respectivement. Ce produit chimique induit la réponse au stress du réticulum endoplasmique, entraînant une régulation négative de l'expression de la protéine cycline D1 et de l'ARNm de la cycline E2. Il inhibe efficacement la prolifération des lignées cellulaires HP-LNCaP et C4-2B avec une IC50 de 2,9 μM et 9,7 μM, respectivement. Le traitement avec ce composé à 1 μM inhibe efficacement l'activation du Androgen Receptor dans les cellules LNCaP (50%) et les cellules HP-LNCaP (70%). Il diminue l'activation du Androgen Receptor dans les cellules LNCaP et HP-LNCaP avec une IC50 de 1 μM et 411 nM, respectivement, et régule négativement l'expression de la protéine Androgen Receptor de 50% après 24 heures de traitement. Ce produit chimique réduit l'expression de la protéine et de l'ARNm du AR, antagonise l'activation du promoteur dépendant du AR induite par les androgènes et réduit significativement les niveaux de phospho-4EBP1.
Kinase Assay
Essai in vitro du CYP17
L'activité inhibitrice in vitro du CYP17 de Galeterone est évaluée à l'aide de l'essai de libération rapide d'acide acétique (AARA), en utilisant des E. coli intactes exprimant P450c17 comme source enzymatique. Cela implique l'utilisation de [21-3H]-17α-hydroxyprégnénolone comme substrat, et l'activité du CYP17 est mesurée par la quantité d'acide acétique tritié formé lors du clivage de la chaîne latérale C-21 du substrat. La valeur IC50 est obtenue directement à partir de graphiques reliant le pourcentage d'inhibition à la concentration de ce composé sur des plages appropriées.
In vivo
L'administration de Galeterone à 50 mg/kg deux fois par jour est très efficace pour inhiber la croissance du xénogreffe de tumeur prostatique humaine LAPC4 dépendante des androgènes, avec une réduction de 93,8% du volume tumoral final moyen par rapport aux contrôles, et elle est également significativement plus efficace que la castration. Le traitement avec ce composé (0,13 mM/kg deux fois par jour) ou ce composé (0,13 mmol/kg deux fois par jour) plus la castration induit une régression des xénogreffes tumorales LAPC4 chez les souris SCID de 26,55% et 60,67%, respectivement. Les traitements avec ce composé ou ce composé plus la castration entraînent une réduction marquée de la protéine AR de 10 et 5 fois, respectivement.
Références
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18202015/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20842117/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22174412/

Informations sur lessai clinique

(données de https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Sponsor/Collaborateurs Date de début Phases
NCT02729376 Completed
Healthy
LTN PHARMACEUTICALS INC.
 March 2016 Phase 1

Support technique

Instructions de manipulation

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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