Name: Nirogacestat (PF-03084014)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S8018
Rating: 5 (21 reviews)

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Contrôle qualité

Lot : Pureté : 99.31%

99.31

Cibles apparentées	HDAC Caspase Proteasome MMP HCV Protease Cysteine Protease DPP Tyrosinase HIV Protease Serine Protease
Autre Secretase Inhibiteurs	DAPT RO4929097 (RG-4733) LY411575 Dibenzazepine (YO-01027) Avagacestat (BMS-708163) Semagacestat (LY450139) MK-0752 MDL-28170 L-685,458 NGP 555

Informations chimiques, stockage et stabilité

Poids moléculaire	489.64	Formule	C₂₇H₄₁F₂N₅O	Stockage (À partir de la date de réception)	3 ans-20°Cpoudre
N° CAS	1290543-63-3	Télécharger le SDF		Stockage des solutions mères	1 an-80°Cen solvant 1 mois-20°Cen solvant
Synonymes	PF-3084014			Smiles	CCCC(C(=O)NC1=CN(C=N1)C(C)(C)CNCC(C)(C)C)NC2CCC3=C(C2)C(=CC(=C3)F)F

Solubilité

In vitro
Lot:

DMSO : 98 mg/mL (200.14 mM)
(Le DMSO contaminé par lhumidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Ethanol : 49 mg/mL

Water : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse	Concentration	Volume	Poids moléculaire
=	×	×

Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo Lot:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe de vente pour des tests personnalisés.	2.400mg/ml (4.90mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 48 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Entrez les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant lexpérience)

Dosage : mg/kg Poids moyen des animaux : g Volume de dosage par animal :μL Nombre danimaux :

Étape 2 : Entrez la formulation in vivo (Ceci nest que le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter dabord sil ny a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter dabord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, ajouter ensuiteμL PEG300, mélanger et clarifier, ajouter ensuiteμL Tween 80, mélanger et clarifier, ajouter ensuite μL ddH₂O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, ajouter ensuite μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Remarque : 1. Assurez-vous que le liquide est clair avant dajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous dajouter le(s) solvant(s) dans lordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue lors de lajout précédent est une solution claire avant de procéder à lajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme daction

Targets/IC₅₀/Ki	gamma-secretase (cell-free assay) 6.2 nM
In vitro	Nirogacestat (PF-03084014) inhibe le clivage du récepteur Notch dans des essais cellulaires utilisant des cellules HPB-ALL qui hébergent des mutations dans les domaines d'hétérodimérisation et de PEST dans Notch1 avec une IC50 de 13,3 nM. Il régule à la baisse les gènes cibles de Notch Hes-1 et l'expression de cMyc dans les cellules HPB-ALL avec des IC50 de <1 nM et 10 nM, respectivement, et inhibe la croissance cellulaire d'un sous-ensemble de lignées cellulaires T-ALL humaines (HPB-ALL, DND-41, TALL-1 et Sup-T1) par induction de l'arrêt du cycle cellulaire et de l'apoptosis avec des IC50 de 30 à 100 nM. Ce composé réduit la prolifération des HUVEC avec une IC50 de 0,5 μM et diminue la formation de lumière avec une valeur IC50 de 50 nM. Il (1 μM) n'a pas d'effet antiprolifératif dans les cellules MX1 ; cependant, il inhibe la migration de 95%.
Kinase Assay	dosage de γ-secretase
Kinase Assay	Un fragment d'ADN codant pour les acides aminés 596 à 695 de l'isoforme 695-aa de l'APP (APP695) et la séquence Flag (DYKDDDDK) à l'extrémité C-terminale est généré par amplification PCR avec des oligonucléotides conçus de manière appropriée et l'ADNc APP695. Le Met qui sert de site de démarrage de la traduction est le résidu 596 de l'APP695 (le résidu P1 par rapport au site de clivage de la β-secretase). Ce fragment d'ADN est inséré dans le vecteur d'expression procaryote pET2-21b. La protéine recombinante, C100Flag, est surproduite chez Escherichia coli [souche BL21(DE3)] et purifiée par chromatographie sur colonne Mono-Q. Le C100Flag (1,7 μM) est incubé avec des membranes cellulaires (0,5 mg/mL) en présence de CHAPSO, CHAPS (3-[(3-cholamidopropyl)dim-ethylammonio]-1-propanesulfonate) ou Triton X-100 (0, 0,125, 0,25, 0,5 ou 1%) dans le tampon B (50 mM Pipes, pH 7,0y 5mM MgCl₂/5 mM CaCl₂/150 mM KCl) à 37°C. Les réactions sont arrêtées par addition de RIPA (150 mM NaCl/1,0% NP-40/0,5% désoxycholate de sodiumy 0,1% SDS/50 mM Tris HCl, pH 8,0) et ébullition pendant 5 min. Les échantillons sont centrifugés et les solutions de surnageant sont analysées pour les peptides Aβ par ECL. Les produits liés à Aβ40 et Aβ42 issus du traitement médié par la γ-secretase du C100Flag possèdent un Met à l'extrémité N-terminale et sont ainsi définis comme M-Aβ40 et M-Aβ42, respectivement. De même, la solution de surnageant (0,125 mg/mL) de membranes cellulaires HeLa extraites au CHAPSO (γ-secretase solubilisée) est incubée avec C100Flag (1,7 μM) dans le tampon B contenant 0,25% de CHAPSO et ensuite analysée pour M-Aβ40 et M-Aβ42 en utilisant l'ECL. Ce composé, Nirogacestat (PF-03084014), est utilisé dans le contexte expérimental.
In vivo	Le Nirogacestat (PF-03084014) administré par voie orale en une dose unique de 200 mg/kg provoque une inhibition maximale de NICD d'environ 80% dans les tumeurs xénogreffes HPB-ALL. Il montre une activité antitumorale robuste dans ce mode avec une inhibition maximale de la croissance tumorale d'environ 92% à une dose de 150 mg/kg, accompagnée d'une réduction significative de NICD/Notch1, de l'indice mitotique tumoral (Ki67) et de la coloration de l'apoptosis (caspase-3 activée). À 120 mg/kg, ce composé induit l'apoptosis, l'antiprolifération, réduit la capacité d'auto-renouvellement des cellules tumorales, altère la vascularisation tumorale et diminue l'activité métastatique chez les souris porteuses de tumeurs HCC1599 de cancer du sein. Son traitement présente une activité antitumorale significative dans différents types de modèles de xénogreffes mammaires avec une valeur TGI d'au moins 50%.
Références	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20530712/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22806875/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801983/

Applications

Méthodes	Biomarqueurs	Images	PMID
Western blot	N1ICD / Hes-1 / Hey-1 / p-MEK / MEK / c-PARP		23402814

Informations sur lessai clinique

(données de https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT	Recrutement	Conditions	Sponsor/Collaborateurs	Date de début	Phases
NCT02338531	Withdrawn	Breast Cancer	Jules Bordet Institute	June 2015	Phase 2
NCT02299635	Terminated	Triple Negative Breast Neoplasms	Pfizer	February 3 2015	Phase 2
NCT02109445	Terminated	Metastatic Cancer Pancreas	Pfizer\|Academic GI Cancer Consortium (AGICC)	September 3 2014	Phase 2
NCT01876251	Terminated	Breast Cancer Metastatic	Pfizer	November 4 2013	Phase 1

Support technique

Instructions de manipulation

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Si vous avez dautres questions, veuillez laisser un message.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Nirogacestat (PF-03084014) γ-Secretase inhibitor

Structure chimique

Poids moléculaire: 489.64