uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate FLT3 inhibitor

Name: Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S7765
Rating: 5 (31 reviews)

Cat.Nr.S7765

Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate is het lactaat van Dovitinib, een multigerichte RTK-remmer, voornamelijk voor klasse III (FLT3/c-Kit) met IC50 van 1 nM/2 nM, ook krachtig voor klasse IV (FGFR1/3) en klasse V (VEGFR1-4) RTK's met IC50 van 8-13 nM, minder krachtig voor InsR, EGFR, c-Met, EphA2, Tie2, IGFR1 en HER2. Fase 4.

Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate FLT3 inhibitor Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 500.52

Ga naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.51%

99.51

Gerelateerde doelwitten	EGFR VEGFR JAK PDGFR FGFR Src HIF FLT HER2 Bcr-Abl
Overige FLT3 Inhibitoren	UNC2025 Crenolanib (CP-868596) Dovitinib (TKI-258) Tandutinib (MLN518) KW-2449 ENMD-2076 AST-487 (NVP-AST487) TCS 359 G-749 AMG 925

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit

Moleculair gewicht	500.52	Formule	C₂₄H₂₉FN₆O₅	Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	915769-50-5	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	CHIR258			Smiles	CC(C(=O)O)O.CN1CCN(CC1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)C4=C(C5=C(C=CC=C5F)NC4=O)N.O

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (199.79 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : 66 mg/mL

Ethanol : 1 mg/mL

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Moleculair gewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH₂O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	FLT3 1 nM c-Kit 2 nM FGFR1 8 nM VEGFR3/FLT4 8 nM FGFR3 9 nM VEGFR1/FLT1 10 nM VEGFR2/Flk1 13 nM PDGFRβ 27 nM CSF-1R/c-Fms 36 nM
In vitro	Dovitinib remt krachtig de FGF-gestimuleerde groei van WT- en F384L-FGFR3-expresserende B9-cellen met een IC50 van 25 nM. Bovendien remt Dovitinib de proliferatie van B9-cellen die elk van de verschillende geactiveerde mutanten van FGFR3 tot expressie brengen. Interessant is dat er minimale waargenomen verschillen zijn in de gevoeligheid van de verschillende FGFR3-mutaties voor Dovitinib, waarbij de IC50 varieert van 70 tot 90 nM voor elk van de verschillende mutaties. IL-6-afhankelijke B9-cellen die alleen een vector bevatten (B9-MINV-cellen) zijn resistent tegen de remmende activiteit van Dovitinib bij concentraties tot 1 μM. Dovitinib remt de celproliferatie van KMS11 (FGFR3-Y373C), OPM2 (FGFR3-K650E) en KMS18 (FGFR3-G384D) cellen met een IC50 van respectievelijk 90 nM (KMS11 en OPM2) en 550 nM. Dovitinib remt FGF-gemedieerde ERK1/2-fosforylering en induceert cytotoxiciteit in FGFR3-expresserende primaire MM-cellen. BMSCs verlenen een bescheiden mate van resistentie met 44,6% groeiremming voor cellen behandeld met 500 nM Dovitinib en gekweekt op stroma, vergeleken met 71,6% groeiremming voor cellen gekweekt zonder BMSCs. Dovitinib remt de proliferatie van M-NFS-60, een M-CSF-groeigedreven muis myeloblastische cellijn met een mediane effectieve concentratie (EC50) van 220 nM. Behandeling van SK-HEP1-cellen met Dovitinib resulteert in een dosisafhankelijke vermindering van het celnummer en G2/M-fase-arrestatie met vermindering in de G0/G1- en S-fasen, remming van anchorage-onafhankelijke groei en blokkering van bFGF-geïnduceerde celmotiliteit. De IC50 voor Dovitinib in SK-HEP1-cellen is ongeveer 1,7 μM. Dovitinib vermindert ook significant de basale fosforyleringsniveaus van FGFR-1, FGFR substrate 2α (FRS2-α) en ERK1/2, maar niet Akt in zowel SK-HEP1- als 21-0208-cellen. In 21-0208 HCC-cellen remt Dovitinib significant bFGF-geïnduceerde fosforylering van FGFR-1, FRS2-α, ERK1/2, maar niet Akt.
Kinase Assay	In vitro kinase testen
Kinase Assay	De remmende concentratie van 50% (IC50) waarden voor de remming van RTK's door Dovitinib worden bepaald in een tijdopgeloste fluorescentie (TRF) of radioactieve vorm, waarbij de remming door Dovitinib van fosfaatoverdracht naar een substraat door het respectievelijke enzym wordt gemeten. De kinase domeinen van FGFR3, FGFR1, PDGFR P en VEGFR1-3 worden getest in 50 mM HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazine-N^'-2-ethaansulfonzuur), pH 7.0, 2 mM MgCl₂, 10 mM MnCl₂ 1 mM NaF, 1 mM dithiothreitol (DTT), 1 mg/mL bovine serum albumine (BSA), 0.25 μM gebiotinyleerd peptide substraat (GGGGQDGKDYIVLPI), en 1 tot 30 μM adenosine trifosfaat (ATP) afhankelijk van de K_m voor het respectievelijke enzym. ATP-concentraties zijn op of net onder K_m. Voor c-KIT en FLT3 reacties wordt de pH verhoogd tot 7.5 met 0.2 tot 8 μM ATP in aanwezigheid van 0.25 tot 1 μM gebiotinyleerd peptide substraat (GGLFDDPSYVNVQNL). Reacties worden 1 tot 4 uur geïncubeerd bij kamertemperatuur en het gefosforyleerde peptide wordt opgevangen op streptavidin-gecoate microtiterplaten die een stopreactiebuffer bevatten (25 mM EDTA [ethyleendiaminetetraazijnzuur], 50 mM HEPES, pH 7.5). Gefosforyleerd peptide wordt gemeten met het DELFIA TRF-systeem met behulp van een Europium-gelabeld anti-fosfotyrosine antilichaam PT66. De concentratie van Dovitinib voor IC50 wordt berekend met behulp van niet-lineaire regressie met XL-Fit data-analysesoftware versie 4.1 (IDBS). Remming van colony-stimulating factor-1 receptor (CSF-1R), PDGFR P , insulinereceptor (InsR) en insulin-like growth factor receptor 1 (IGFR1) kinase activiteit wordt bepaald bij ATP-concentraties dicht bij de K_m voor ATP.
In vivo	Dovitinib induceert zowel cytostatische als cytotoxische responsen in vivo, wat resulteert in regressie van FGFR3-expresserende tumoren. Dovitinib toont een dosis- en blootstellingsafhankelijke remming van doelreceptor tyrosinekinasen (RTK's) tot expressie gebracht in tumortransplantaten. Dovitinib remt krachtig de tumorgroei van zes HCC-lijnen. Remming van Angiogenesis correleerde met inactivatie van FGFR/PDGFR P /VEGFR2 signaalwegen. In een orthotoop model remt Dovitinib krachtig de primaire tumorgroei en longmetastase en verlengde significant de overleving van muizen. Toediening van Dovitinib resulteert in significante tumorgroeiremming en tumorregressies, inclusief grote, gevestigde tumoren (500-1.000 mm³).
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22027573/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897558/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521775/ [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/

Informatie klinische proef

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Rekrutering	Aandoeningen	Sponsor/Medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT05571969	Recruiting	Advanced Solid Tumors	Allarity Therapeutics\|Amarex Clinical Research	February 20 2023	Phase 1
NCT02268435	Withdrawn	Gastrointestinal Stromal Tumors	Asan Medical Center	March 2015	Phase 1
NCT01700270	Completed	Advanced Solid Tumors Excluding Breast Cancer	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	May 2013	Phase 1
NCT01680796	Withdrawn	Multiple Myeloma	University of Florida\|Novartis Pharmaceuticals	February 2013	Phase 1
NCT01266070	Terminated	Von Hippel-Lindau Syndrome	M.D. Anderson Cancer Center\|Novartis	November 2012	Phase 2

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, kunt u een bericht achterlaten.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):