Fenebrutinib (GDC-0853) BTK inhibiteur

Lorsqu'il est testé à 1 μM contre un large panel de dosages biochimiques de kinases humaines, Fenebrutinib (GDC-0853) n'inhibe que 3 des 286 kinases hors-cible. Sur la base des valeurs IC50 déterminées, la sélectivité pour Btk est >100 fois supérieure à chacune de ces 3 cibles hors-cible : Bmx (153 fois), Fgr (168 fois) et Src (131 fois). Ce composé bloque à la fois la signalisation B-cell BCR et monocyte FcγR. Dans un dosage enzymatique biochimique in vitro de Btk, il affiche un temps de résidence moyen avec Btk de 18,3 ± 2,8 heures. Il bloque l'autophosphorylation cellulaire de la Btk WT et du mutant C481S[1]. Les cellules de LLC (leucémie lymphoïde chronique) traitées avec le GDC-0853 in vitro avant la stimulation du BCR démontrent des niveaux réduits de phosphorylation de BTK et une activation diminuée des cibles en aval, y compris PLCγ2, AKT et ERK. Il inhibe la transcription dépendante du NF-κB, réduit l'activation et altère la migration. Ce composé ne présente pas d'inhibition de l'EGFR et de l'ITK dans le système cellulaire et n'affecte pas l'activation du récepteur des cellules T[3].

Le Fenebrutinib (GDC-0853) présente une clairance modérée de 27,4 mL/min/kg et une excellente biodisponibilité (F=65 %) chez les rats ayant reçu 0,2 mg/kg par injection intrapéritonéale ou 1 mg/kg par voie orale. Sa clairance plasmatique est de 27,4 mL/min/kg, le volume de distribution (Vd) est de 5,42 L/kg et la demi-vie plasmatique (t_1/2) est de 2,2 h. Ce composé présente également des propriétés pharmacocinétiques favorables chez les chiens. La demi-vie de 3,8 heures (Cl_p 10,9 mL/min/kg, V_d 2,96 L/kg) et la biodisponibilité orale élevée (85 %) permettent également d'atteindre des expositions suffisantes dans les études de toxicologie chez le chien. Il est bien toléré chez les rats et les chiens et présente un profil de sécurité globalement favorable. Le GDC-0853 est utile dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes médiées par les cellules B ou myéloïdes. Dans une étude à dose unique ascendante (SAD) (0,5 mg à 600 mg) et une étude à doses multiples ascendantes (MAD) pendant 14 jours (250 mg BID à 500 mg QD), il est très bien toléré sans événements indésirables graves, sans signaux de sécurité et sans toxicités limitant la dose. Il est bien absorbé et présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose[1]. Chez les rats Sprague-Dawley (SD), l'administration de ce composé et d'autres inhibiteurs de BTK structurellement divers pendant 7 jours ou plus provoque des lésions pancréatiques consistant en une hémorragie multifocale centrée sur les îlots, une inflammation, une fibrose et des macrophages chargés de pigment avec une atrophie, une dégénérescence et une inflammation adjacentes des cellules acinaires exocrines lobulaires. Des résultats similaires ne sont pas observés chez les souris ou les chiens à des expositions beaucoup plus élevées[2].