NSC 23766 Trihydrochloride Inhibiteur de la GTPase Rac

NSC23766 est identifié pour s'insérer dans une rainure de surface de Rac1 connue pour être critique pour la spécification du GEF. NSC23766 inhibe efficacement la liaison et l'activation de Rac1 par le GEF Trio ou Tiam1 spécifique de Rac de manière dose-dépendante sans interférer avec la liaison ou l'activation de Cdc42 ou RhoA étroitement liés par leurs GEF respectifs ou avec l'interaction de Rac1 avec BcrGAP ou l'effecteur PAK1. [1]

NSC 23766 est actif dans la régulation des fonctions de la GTPase Rac sur le cytosquelette et de nombreuses fonctions cellulaires, y compris le Cell Cycle, la croissance cellulaire, l'adhésion, la migration et la transcription génique. NSC 23766 (50 μM) bloque puissamment l'activation de Rac1 et la formation de lamellipodes induites par le sérum ou le facteur de croissance dérivé des plaquettes sans affecter l'activité de Cdc42 endogène ou RhoA dans les cellules NIH 3T3. NSC 23766 réduit la croissance des cellules NIH 3T3 stimulées par Trio ou Tiam1 mais pas par Vav, Lbc, Intersectin, ou un mutant Rac1 constitutivement actif et supprime la transformation cellulaire induite par Trio, Tiam1 ou Ras. NSC23766 inhibe de manière dose-dépendante la prolifération des cellules PC-3 et la croissance indépendante de l'ancrage. 25 μM NSC23766 inhibe l'invasion des cellules PC-3 à travers le Matrigel de 85 %. [1] 50 μM NSC 23766 inhibe l'activation induite par la thrombine de Rac1 et Rac2 dans les plaquettes humaines, ainsi que l'agrégation plaquettaire. [2]

NSC23766 prévient la production d'Aβ40 et Aβ42 dans les cellules swAPP-HEK293 sans affecter Notch et sAPPα. NSC23766 prévient l'activité γ-sécrétase dans la cellule, mais n'agit pas comme un inhibiteur direct de la γ-sécrétase. NSC23766 réduit de manière dose-dépendante les niveaux d'Aβ40 sécrété et intracellulaire avec une IC50 de 48,94 μM. 50 μM NSC 23766 inhibe la libération d'Aβ42 de 57,97 %. [3]

NSC23766 régule l'expression de l'oxyde nitrique synthase endothéliale et la fonction endothéliale. 100 μM NSC23766 réprime l'activité du promoteur de l'eNOS de 60 % dans les CE aortiques bovines et de 30 % à 35 % dans les cellules bEND.3. L'inhibition de Rac1 avec NSC23766 déstabilise l'ARNm de l'eNOS et raccourcit sa demi-vie à 17 heures. NSC23766 atténue de manière dose-dépendante la relaxation des anneaux aortiques de souris de type sauvage induite par l'ACh. [4]

NSC23766 inhibe la croissance cellulaire et induit l'apoptose. NSC23766 diminue la viabilité des cellules MDA-MB-468 et MDA-MB-231 de manière dose-dépendante avec une IC50 d'environ 10 μM, ce qui n'est pas corrélé avec le statut du récepteur d'œstrogène (ER), du récepteur de progestérone (PR), de Her2 et de la mutation p53. NSC23766 a peu d'effet sur la survie des cellules épithéliales mammaires normales MCF12A. Après 24 heures d'exposition à NSC 23766, les cellules MDA-MB-231 montrent une augmentation de 41 % à 65 % en phase G1 et une diminution concomitante des phases S et G2-M. 100 μM NSC23766 induit une augmentation de six fois de l'apoptose des cellules MDA-MB-468. L'inhibition par NSC23766 de l'arrêt du Cell Cycle ou de l'apoptose dans les cellules cancéreuses du sein est médiatisée par la régulation négative de la cycline D1, de la survivine et de l'inhibiteur de l'apoptose lié à l'X. [5]

NSC 23766 Trihydrochloride induit la mobilisation des cellules souches/progénitrices hématopoïétiques. L'administration intrapéritonéale de NSC 23766 Trihydrochloride (2,5 mg/kg) à la souche de souris C57Bl/6 « faiblement mobilisatrice » entraîne une augmentation de deux fois du nombre de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques circulantes 6 heures après l'injection. [2]

NSC 23766 Trihydrochloride atténue les lésions pulmonaires aiguës induites par le lipopolysaccharide chez la souris. Le traitement avec NSC 23766 Trihydrochloride à 1 ou 3 mg/kg réduit non seulement l'infiltration des cellules inflammatoires et les activités de la MPO, mais inhibe également l'expression des ARNm des médiateurs pro-inflammatoires, le facteur de nécrose tumorale-α et l'interleukine-1β. NSC 23766 Trihydrochloride réduit également l'accumulation d'Evans Blue et d'albumine dans les poumons soumis au LPS. [6]