Ipragliflozin (ASP1941) SGLT inhibiteur

Ipragliflozin (ASP1941) inhibe l'activité du SGLT2 de souris, de rat et humain de manière concentration-dépendante à des concentrations nanomolaires. De plus, il n'inhibe pas puissamment les isoformes humaines SGLT4 et SGLT5 (IC50>1 000 nM). De plus, ce composé n'inhibe pas plusieurs isoformes du transporteur de glucose (GLUT), y compris GLUT1 et GLUT4, dans les cellules murines 3T3-L1, les cellules de rat L6, les cellules humaines Caco-2 et HepG2 (IC50>1 000 nM). Il n'interagit pas avec divers récepteurs, canaux ioniques et transporteurs tels que adrénergiques (α1, α2 et β), muscariniques (M1, M2 et non sélectif), angiotensine (AT1 et AT2), canal calcique (type L et type N), canal potassique (KATP et SKCa), canal sodique (site 2), cholécystokinine (CCKA et CCKB), dopamine (D1, D2 et transporteur), endothéline (ETA et ETB), acide gamma-aminobutyrique (GABAA et GABAB), glutamate (AMPA, kainate et NMDA), sérotonine (5-HT1, 5HT2B et transporteur), histamine (H1, H2 et H3) et neurokinine (NK1, NK2 et NK3), présentant des valeurs IC50 >3 000 nM. Il est stable contre les glucosidases intestinales de souris[2].

Des doses orales uniques (0,01-10 mg/kg) d'Ipragliflozin (ASP1941) induisent une excrétion urinaire de glucose de manière dose-dépendante chez les souris normales et les souris KK-Ay, un modèle de diabète de type 2. Des administrations uniques de ce composé (0,1, 0,3 et 1 mg/kg) réduisent de manière dose-dépendante le taux de glucose sanguin chez les souris KK-Ay et les rats STZ. L'administration d'une dose unique de 0,3 mg/kg par voie intraveineuse et d'une dose unique de 1 mg/kg par voie orale à des rats révèle qu'il présente une bonne biodisponibilité avec une valeur de 71,7%[1]. Il présente de bonnes propriétés pharmacocinétiques après administration orale et augmente de manière dose-dépendante l'excrétion urinaire de glucose, qui dure plus de 12 h chez les souris normales. Une administration unique entraîne des effets antihyperglycémiques dose-dépendants et soutenus dans les deux modèles diabétiques. Il présente un faible risque d'hypoglycémie. Après administration orale (3 mg/kg) à des souris normales, les concentrations plasmatiques atteignent un maximum à 1 h, puis diminuent progressivement. Des concentrations plasmatiques évidentes sont détectées même 8 h après l'administration. Dans les études pharmacocinétiques chez la souris, il présente une bonne biodisponibilité orale et des concentrations médicamenteuses élevées pendant de longues périodes. Les biodisponibilités absolues sont de 71,7-90,7% et 74,5-75,3% chez les rats et les singes, respectivement [2].