6-Iodopravadoline (AM630) Cannabinoid Receptor antagoniste

L'AM630 (6-Iodopravadoline) est un ligand du récepteur cannabinoïde CB2 avec un K_i de 31,2 nM et un rapport d'affinité CB2/CB1 de 165. Il inhibe la liaison du [³⁵S]-GTPγS aux membranes du récepteur CB2 (EC50=76,6 nM), améliore la production d'AMP cyclique stimulée par la forskoline dans les cellules transfectées avec CB2 (multiplication par 5,2 pour 1 μM), et antagonise l'inhibition de la production d'AMP cyclique stimulée par la forskoline dans cette lignée cellulaire induite par le CP55940. Ce composé (10 μM) inhibe la production d'AMP cyclique stimulée par la forskoline dans les cellules transfectées avec CB1 de 45,9 %. [1] Il se comporte comme un antagoniste compétitif du △⁹-THC, du CP 55,940, du WIN 55212-2, de l'anandamide et du (R)-(+)-arachidonyl-l’-hydroxy-2’-propylamide (AM356) dans le canal déférent isolé de souris avec un K_d de 14,0, 17,3, 36,5, 278,8 et 85,9 nM, respectivement. [2] À 10 μM, il active une forte accumulation de Ca²⁺ dans un sous-ensemble (35-40 %) de neurones du ganglion trigéminal (TG), et avec un EC50 de 15,6 μM. Ce composé est capable de générer des courants dans les neurones sensoriels du TG avec un seuil d'activation de 1 μM. Ses réponses sont médiées par le canal TRPA1 dans la majorité des neurones sensoriels de petite à moyenne taille du TG, qui est modulé par le TRPV1. Un prétraitement avec l'AM630 (25 μM) est capable d'inhiber les effets de la capsaïcine (CAP), de l'huile de moutarde (MO) et du WIN 55,212-2 (WIN) sur les réponses médiées par le TRPA1. [3] À 100 nM, il inhibe efficacement l'ostéoclastogenèse en culture avec le RANKL en présence et en absence de particules de Ti, en réduisant le nombre de cellules positives à la phosphatase acide tartrate-résistante de plus de 50 %. Ce composé (100 nM) inhibe l'expression de l'ARNm du RANK et de la cathepsine K dans les cellules RAW stimulées par des particules de Ti et le RANKL. Il (100 nM) réduit l'expression des protéines interleukine-1β et facteur de nécrose tumorale-α dans les cellules RAW cultivées avec des particules de Ti. L'AM630 n'a aucun effet toxique sur les cellules RAW. [4]

L'injection de 6-Iodopravadoline (AM630) (30 μg) n'est pas capable d'induire des comportements nociceptifs ou une hyperalgésie thermique dans la patte arrière de souris WT, mais atténue significativement l'hyperalgésie thermique induite par la CAP. Ce composé (30 μg) est capable d'inverser l'inhibition par le WIN de l'hyperalgésie thermique induite par la CAP. Il exerce ses effets périphériques non seulement en inhibant les CB1 et CB2, mais aussi en activant les canaux TRPA1 et en désensibilisant ensuite les canaux TRPA1 ainsi que TRPV1. [3]