연구용
CH5132799 PI3K 억제제
제품 번호S2699
화학 구조
분자량: 377.42
품질 관리
화학 정보, 보관 및 안정성
| 분자량 | 377.42 | 화학식 | C15H19N7O3S |
보관 (수령일로부터) | |
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| CAS 번호 | 1007207-67-1 | SDF 다운로드 | 원액 보관 |
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| 동의어 | MEN1611, PA799 | Smiles | CS(=O)(=O)N1CCC2=C(N=C(N=C21)N3CCOCC3)C4=CN=C(N=C4)N | ||
용해도
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In vitro |
DMSO
: 12 mg/mL
(31.79 mM)
Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
몰농도 계산기
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In vivo |
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생체 내 제형 계산기 (투명한 용액)
1단계: 아래 정보 입력 (권장: 실험 중 손실을 고려하여 추가 동물 포함)
2단계: 생체 내 제형 입력 (이것은 계산기일 뿐 제형이 아닙니다. 용해도 섹션에 생체 내 제형이 없는 경우 먼저 당사에 문의하십시오.)
계산 결과:
작업 농도: mg/ml;
DMSO 원액 준비 방법: mg 약물 사전 용해 μL DMSO ( 원액 농도 mg/mL, 농도가 해당 약물 배치의 DMSO 용해도를 초과하는 경우 먼저 당사에 문의하십시오. )
생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가μL PEG300, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가μL Tween 80, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가 μL ddH2O, 혼합하고 투명하게 합니다.
생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가 μL 옥수수 기름, 혼합하고 투명하게 합니다.
참고: 1. 다음 용매를 추가하기 전에 액체가 투명한지 확인하십시오.
2. 용매를 순서대로 추가해야 합니다. 다음 용매를 추가하기 전에 이전 추가에서 얻은 용액이 투명한 용액인지 확인해야 합니다. 와동, 초음파 또는 뜨거운 물 중탕과 같은 물리적 방법을 사용하여 용해를 도울 수 있습니다.
작용 메커니즘
| Targets/IC50/Ki |
PI3Kα
14 nM
PI3Kγ
36 nM
PI3Kβ
0.12 μM
PI3Kδ
0.50 μM
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|---|---|
| 시험관 내(In vitro) |
CH5132799는 클래스 I PI3K인 PI3Kα (IC50 = 0.014 μM), PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM), PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM), PI3Kγ (IC50 = 0.036 μM)를 선택적으로 억제하지만, 클래스 II PI3K, 클래스 III PI3k 및 mTOR에 대한 억제는 적고, 26개의 단백질 키나제에 대해서는 억제 활성(IC50 > 10 μM)을 보이지 않습니다. 이 화합물은 야생형 PI3Kα보다 발암성 돌연변이 E542K (IC50 = 6.7 nM), E545K (IC50 = 6.7 nM) 및 H1047R (IC50 = 5.6 nM)을 가진 PI3Kα에 대해 더 강력한 억제 활성을 보입니다. PIK3CA 돌연변이를 가진 유방암 KPL-4 세포를 이 화학물질로 처리하면 Akt와 그 직접적인 기질인 PRAS40 및 FoxO1/3a의 인산화, 그리고 S6K, S6 및 4E-BP1을 포함한 하류 인자의 인산화가 효과적으로 억제됩니다. PIK3CA 돌연변이를 가진 암세포주는 이 화합물에 유의하게 민감합니다 돌연변이에 의해 PI3K 경로가 활성화된 인간 종양 세포주에서 강력한 증식 억제 활성을 보입니다 [HCT116(CRC): IC50 = 0.20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0.032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0.056 lM, SK-OV-3(난소): IC50 = 0.12 lM]. KPL-4 세포에서 AKT의 인산화를 효과적으로 억제합니다.
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| 키나아제 분석 |
PI3K 분석
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PI3Kα의 E542K, E545K, H1047R 돌연변이체는 중첩 확장-중합효소 연쇄 반응으로 준비됩니다. 글루타티온 S-트랜스퍼라제 태그가 붙은 PI3Kα 돌연변이체와 His 태그가 붙은 p85α는 BAC-TO-BAC 바큘로바이러스 발현 시스템으로 공동 발현됩니다. PI3Kα (p110α/p85α), PI3Kβ (p110β/p85α), PI3Kδ (p110δ/p85α), PI3Kγ (p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 및 PI3Kα 돌연변이체에 대한 이 화합물의 억제 활성은 Adapta Universal Kinase Assay Kit로 결정됩니다. 시간 분해 형광은 EnVision HTS 마이크로플레이트 리더로 측정됩니다. IC50 값은 XLfit을 사용하여 계산됩니다.
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| 생체 내(In vivo) |
CH5132799는 PIK3CA 돌연변이를 가진 여러 다른 이종이식 모델에서 강력한 생체 내 항종양 활성을 보여줍니다. 이 화합물은 장기간의 에베롤리무스 투여에 의해 mTORC1 억제-매개 Akt 활성화 및 이종이식 종양의 재성장을 극복합니다. 이는 마우스에서 우수한 경구 생체이용률(BA)(101%), 인간 간 마이크로솜 안정성 및 PC-3 이종이식 모델에서 생체 내 항종양 활성(TGI: 25 mg/kg, 경구, 11일간 1일 1회 투여 시 101%)을 보이는 임상 후보 물질입니다. 이 화학물질은 마우스, 랫트, 원숭이 및 개에서 우수한 경구 BA를 보입니다 (F: 54.2-101%). 마우스의 인간 유방암(KPL-4: PI3Ka H1047R) 이종이식 모델에서 이 화합물(12.5 mg/kg, 1일 1회 투여)의 경구 치료는 강력한 종양 퇴행을 보여줍니다. 강력한 퇴행은 간헐적 투여 일정(1일 1회, 2주 투여/1주 휴약; 1일 1회, 5일 투여/2일 휴약)에서도 6주 투여 기간 동안 유지되어 유연한 투여 일정이 임상에서 적용 가능함을 시사합니다.
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참조 |
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임상시험 정보
(데이터 출처 https://clinicaltrials.gov, 업데이트 날짜 2024-05-22)
| NCT 번호 | 모집 | 조건 | 스폰서/협력자 | 시작일 | 단계 |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01222546 | Completed | Solid Tumors |
Chugai Pharma Europe Ltd. |
August 2010 | Phase 1 |
기술 지원
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