Home PI3K/Akt/mTOR PI3K 억제제 CH5132799

연구용

CH5132799 PI3K 억제제

제품 번호: S2699

CH5132799(MEN1611, PA799)은 class I PI3K, 특히 14 nM의 IC50을 가진 PI3Kα를 억제합니다. 이 화합물은 PI3Kβδγ에 대해서는 효능이 낮지만, PIK3CA 돌연변이 세포주에서는 민감하게 반응합니다. 임상 1상.
CH5132799 PI3K 억제제 Chemical Structure

화학 구조

분자량: 377.42

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품질 관리 (Quality Control)

배치: 순도: 99.67%
99.67

화학 정보, 보관 및 안정성 (Chemical Information, Storage & Stability)

분자량 377.42 화학식

C15H19N7O3S

 보관 (수령일로부터)
CAS 번호 1007207-67-1 SDF 다운로드 원액 보관

동의어 MEN1611, PA799 Smiles CS(=O)(=O)N1CCC2=C(N=C(N=C21)N3CCOCC3)C4=CN=C(N=C4)N

용해도 (Solubility)

In vitro
배치:

DMSO : 12 mg/mL (31.79 mM)
(수분으로 오염된 DMSO는 용해도를 감소시킬 수 있습니다. 신선하고 무수 DMSO를 사용하십시오.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

몰농도 계산기

질량 농도 부피 분자량
희석 계산기 분자량 계산기

In vivo
배치:

생체 내 제형 계산기 (투명한 용액)

1단계: 아래 정보 입력 (권장: 실험 중 손실을 고려하여 추가 동물 포함)

mg/kg g μL

2단계: 생체 내 제형 입력 (이것은 계산기일 뿐 제형이 아닙니다. 용해도 섹션에 생체 내 제형이 없는 경우 먼저 당사에 문의하십시오.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

계산 결과:

작업 농도: mg/ml;

DMSO 원액 준비 방법: mg 약물 사전 용해 μL DMSO ( 원액 농도 mg/mL, 농도가 해당 약물 배치의 DMSO 용해도를 초과하는 경우 먼저 당사에 문의하십시오. )

생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가μL PEG300, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가μL Tween 80, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가 μL ddH2O, 혼합하고 투명하게 합니다.

생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가 μL 옥수수 기름, 혼합하고 투명하게 합니다.

참고: 1. 다음 용매를 추가하기 전에 액체가 투명한지 확인하십시오.
2. 용매를 순서대로 추가해야 합니다. 다음 용매를 추가하기 전에 이전 추가에서 얻은 용액이 투명한 용액인지 확인해야 합니다. 와동, 초음파 또는 뜨거운 물 중탕과 같은 물리적 방법을 사용하여 용해를 도울 수 있습니다.

작용 메커니즘 (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
PI3Kα
14 nM
PI3Kγ
36 nM
PI3Kβ
0.12 μM
PI3Kδ
0.50 μM
시험관 내(In vitro)
CH5132799 selectively inhibits class I PI3Ks, PI3Kα (IC50 = 0.014 μM ), PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM ), PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM ), PI3Kγ (IC50 = 0.036 μM ), but shows less inhibition of class II PI3Ks, class III PI3k and mTOR and also no inhibitory activity (IC50 > 10 μM) against 26 protein kinases. This compound exhibits more inhibitory activities against PI3Kα with oncogenic mutations E542K (IC50 = 6.7 nM), E545K (IC50 = 6.7 nM) and H1047R (IC50 = 5.6 nM) than wild-type PI3Kα. This chemical treated breast cnacer KPL-4 cells, which harbor the PIK3CA mutation, phosphorylation of Akt and its direct substrates, PRAS40 and FoxO1/3a and phosphorylation of downstream factors, including S6K, S6 and 4E-BP1, are effectively suppressed. Cancer cell lines harboring PIK3CA mutations are significantly sensitive to this compound In human tumor cell lines with PI3K pathway activation by mutation, it shows potent antiproliferative activity [HCT116(CRC): IC50 = 0.20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0.032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0.056 lM, SK-OV-3(Ovarian): IC50 = 0.12 lM]. It effectively suppresses phosphorylation of AKT in KPL-4 cells.
키나아제 분석
PI3K 분석
PI3Kα의 E542K, E545K 및 H1047R 돌연변이는 오버랩 확장 중합효소 연쇄 반응(overlapped extension-polymerase chain reaction)으로 준비됩니다. Glutathione S-transferase가 태그된 PI3Kα 돌연변이와 His-태그된 p85α는 BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System을 사용하여 공동 발현됩니다. PI3Kα(p110α/p85α), PI3Kβ(p110β/p85α), PI3Kδ(p110δ/p85α), PI3Kγ(p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 및 PI3Kα 돌연변이에 대한 본 화합물의 억제 활성은 Adapta Universal Kinase Assay Kit로 측정됩니다. 시간 분해 형광은 EnVision HTS 마이크로플레이트 리더기를 사용하여 측정됩니다. IC50 값은 XLfit을 사용하여 계산됩니다.
생체 내(In vivo)
CH5132799 shows potent in vivo antitumor activity in several different xenograft models with PIK3CA mutations. This compound overcomes mTORC1 inhibition-mediated Akt activation and regrowth of xenograft tumor by long-term everolimus administration. It is a clinical candidate that shows excellent oral bioavailability (BA) (101% in mouse), human liver microsomal stability and in vivo antitumor activity in the PC-3 xenograft model (TGI: 101% at 25 mg/kg, po, q.d. × 11 days). This chemical exhibits good oral BA in mouse, rat, monkey and dog (F: 54.2-101%). In a human breast cancer (KPL-4: PI3Ka H1047R) xenograft model in mice, oral treatment with this compound (12.5 mg/kg, q.d.) shows strong tumor regression. The strong regression is maintained during the 6 week administration, even in the intermittent dosing schedule (q.d., 2 weeks on/1 week off; q.d., 5 days on/2 days off), suggesting that a flexible administration schedule can be applicable in the clinic.
참조

임상시험 정보 (Clinical Trial Information)

(데이터 출처 https://clinicaltrials.gov, 업데이트 날짜 2024-05-22)

NCT 번호 모집 조건 스폰서/협력자 시작일 단계
NCT01222546 Completed
Solid Tumors
Chugai Pharma Europe Ltd.
 August 2010 Phase 1