Seletalisib (UCB-5857) PI3K 억제제

Seletalisib (UCB-5857)은 강력하고 ATP 경쟁적이며 선택적인 PI3Kδ 억제제로, B-세포주에서 B-세포 수용체 활성화에 따른 단백질 키나아제 B(AKT) 인산화를 차단할 수 있습니다. 또한, N-포르밀 펩타이드에 의해 자극된 초과산화물 방출은 억제했지만, 포르볼 미리스테이트 아세테이트에 의해 자극된 초과산화물 방출은 억제하지 않아 PI3Kδ 특이적 활성과 일치합니다. 적응 면역의 세포 분석 결과, 이 화합물이 활성화된 T-세포에서 인간 T-세포의 여러 사이토카인 생성을 차단함을 보여주었습니다. 또한, B-세포 증식과 사이토카인 방출을 억제했습니다. 인간 전혈 분석에서 이 억제제는 B-세포 활성화 시 CD69 발현과 항-IgE 매개 호염기구 탈과립을 억제했습니다. 239개 키나아제를 스크리닝한 결과, 10 μM 농도의 seletalisib은 비-PI3K 키나아제 효소에 대해 47%(MAP4K4) 이상의 억제 활성을 보이지 않았습니다. 비키나아제 효소에 대해서는 포스포디에스테라제 (PDE)3A, PDE2A1, PDE4D2에 대해 약한 활성을 보였으며, 10 μM에서 억제율은 32%에서 74% 사이였습니다. 10 μM 농도에서 55개 수용체 및 이온 채널에 대해 스크리닝했을 때, 관찰된 가장 높은 억제 활성은 20%였습니다. 한 수용체인 신경펩타이드 Y 수용체 (Y1)는 54% 활성화를 보였습니다. 광범위한 표적 계열에 걸친 시험관 내 수용체 결합 및 효소 분석은 PI3Kδ에 대해 선택적임을 보여주었습니다. 이 화합물은 Ramos 세포에서 BCR의 항-IgM 자극에 따른 AKT 인산화를 15 nM의 IC50으로 강력하게 억제했습니다[1]. 섬유아세포, 상피 세포, 내피 세포 및 혈관 평활근 세포를 포함한 다양한 1차 세포 분석 시스템에서 프로파일링했을 때, 림프구를 포함하는 시스템에서만 유의미한 활성을 보여 PI3Kδ 발현 세포에 대한 기능적 선택성을 입증했습니다[2].

Seletalisib (UCB-5857)은 항-CD3 항체 유도 인터루킨 2 방출의 생체 내 쥐 모델에서 용량 의존적 억제를 보여줍니다. IL-2 방출 억제와 혈중 농도 사이의 관계를 결합된 실험 데이터를 사용하여 분석한 결과, 이 화합물은 <10 nM의 예상 IC50 값으로 강력한 생체 내 효과를 가지고 있음을 입증했습니다[1]. 첫 인체 연구에서 단회 및 다회 투여 후 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 용량 증가에 따라 증가했으며, 용량 비례성에서 큰 편차는 없었습니다. 다회 투여 후 예상치 못한 축적이나 노출 손실은 없었고(시간 독립적 약동학(PK) 프로파일), 겉보기 t1/2 값(약 20시간)은 1일 1회 투여를 지지했습니다[2].