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연구용

Xevinapant (AT406) IAP 길항제

제품 번호S2754

Xevinapant (AT406, ARRY-334543, Debio1143, SM-406)는 강력한 Smac 모방체이자 IAP(E3 Ligase 를 통한 Apoptosis 단백질 억제제)의 길항제로, XIAP-BIR3, cIAP1-BIR3 및 cIAP2-BIR3에 66.4 nM, 1.9 nM, 5.1 nM의 Ki로 결합하며, Smac AVPI 펩타이드보다 50-100배 높은 친화도를 보인다. 1상.
Xevinapant (AT406) IAP 길항제 Chemical Structure

화학 구조

분자량: 561.71

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품질 관리

배치: 순도: 99.96%
99.96

세포 배양, 처리 및 작업 농도

세포주 분석 유형 농도 배양 시간 제형 활성 설명 PMID
EVSA-T Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against human sensitive EVSA-T cells assessed as inhibition of cell growth after 72 hrs by Alamar Blue assay, EC50 = 0.0021 μM. 26218264
MDA-MB-231 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against human sensitive MDA-MB-231 cells assessed as inhibition of cell growth after 72 hrs by Alamar Blue assay, EC50 = 0.019 μM. 26218264
HEK293 Function assay 2 hrs Antagonist activity at full-length FLAG-tagged XIAP (unknown origin) transfected in HEK293 cells assessed as inhibition of interaction with caspase 9 after 2 hrs by immunoprecipitation assay, EC50 = 0.034 μM. 26218264
SKOV3 Growth inhibition assay 4 days Growth inhibition of human SKOV3 cells after 4 days by WST8 assay, IC50 = 0.142 μM. 21443232
MDA-MB-231 Growth inhibition assay 4 days Growth inhibition of human MDA-MB-231 cells after 4 days by WST8 assay, IC50 = 0.144 μM. 21443232
MDA-MB-231 Function assay 10 nM Induction of degradation of cIAP1 in human MDA-MB-231 cells at 10 nM by Western blot analysis 21443232
MDA-MB-231 Function assay 100 nM 15 mins Induction of degradation of cIAP1 in human MDA-MB-231 cells at 100 nM after 15 mins by Western blot analysis 21443232
MDA-MB-231 Apoptosis assay 1.5 uM 12 hrs Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as activation of caspase-3 activity at 1.5 uM after 12 hrs by Western blot analysis 21443232
MDA-MB-231 Apoptosis assay 1.5 uM 12 hrs Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as activation of PARP cleavage at 1.5 uM after 12 hrs by Western blot analysis 21443232
MDA-MB-231 Antitumor assay 30 mg/kg 2 weeks Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in SCID mouse assessed inhibition of tumor growth at 30 mg/kg, po administered daily for 5 days/week for 2 weeks 21443232
MDA-MB-231 Antitumor assay 100 mg/kg 2 weeks Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in SCID mouse assessed inhibition of tumor growth at 100 mg/kg, po administered daily for 5 days/week for 2 weeks 21443232
MDA-MB-231 Antitumor assay 100 mg/kg every 3 days Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in Balb/c SCID mouse assessed as tumor growth inhibition at 100 mg/kg, po qd measured every 3 days 26218264
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for TC32 cells 29435139
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화학 정보, 보관 및 안정성

분자량 561.71 화학식

C32H43N5O4

 보관 (수령일로부터)
CAS 번호 1071992-99-8 SDF 다운로드 원액 보관

동의어 ARRY-334543, Debio1143, SM-406 Smiles CC(C)CC(=O)N1CCC2CCC(N2C(=O)C(C1)NC(=O)C(C)NC)C(=O)NC(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4

용해도

In vitro
배치:

DMSO : 112 mg/mL (199.39 mM)
(수분으로 오염된 DMSO는 용해도를 감소시킬 수 있습니다. 신선하고 무수 DMSO를 사용하십시오.)

Ethanol : 112 mg/mL

Water : Insoluble

몰농도 계산기

질량 농도 부피 분자량
희석 계산기 분자량 계산기

In vivo
배치:

생체 내 제형 계산기 (투명한 용액)

1단계: 아래 정보 입력 (권장: 실험 중 손실을 고려하여 추가 동물 포함)

mg/kg g μL

2단계: 생체 내 제형 입력 (이것은 계산기일 뿐 제형이 아닙니다. 용해도 섹션에 생체 내 제형이 없는 경우 먼저 당사에 문의하십시오.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

계산 결과:

작업 농도: mg/ml;

DMSO 원액 준비 방법: mg 약물 사전 용해 μL DMSO ( 원액 농도 mg/mL, 농도가 해당 약물 배치의 DMSO 용해도를 초과하는 경우 먼저 당사에 문의하십시오. )

생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가μL PEG300, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가μL Tween 80, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가 μL ddH2O, 혼합하고 투명하게 합니다.

생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가 μL 옥수수 기름, 혼합하고 투명하게 합니다.

참고: 1. 다음 용매를 추가하기 전에 액체가 투명한지 확인하십시오.
2. 용매를 순서대로 추가해야 합니다. 다음 용매를 추가하기 전에 이전 추가에서 얻은 용액이 투명한 용액인지 확인해야 합니다. 와동, 초음파 또는 뜨거운 물 중탕과 같은 물리적 방법을 사용하여 용해를 도울 수 있습니다.

작용 메커니즘

Targets/IC50/Ki
cIAP1-BIR3
(cell-free assay)
1.9 nM(Ki)
cIAP2-BIR3
(cell-free assay)
5.1 nM(Ki)
XIAP-BIR3
(cell-free assay)
66.4 nM(Ki)
시험관 내(In vitro)
AT-406은 Smac 모방체이며, XIAP와의 수소 결합 및 소수성 상호작용 모두에서 AVPI 펩타이드를 밀접하게 모방하는 것으로 보이며, XIAP의 W323과의 추가적인 소수성 접촉을 가진다. AT-406은 Smac AVPI 펩타이드보다 50-100배 높은 결합 친화도로 이러한 IAP에 더 민감하다. AT-406 (1 μM에서)은 세포 없는 시스템에서 500 nM XIAP BIR3에 의해 억제되는 카스파제-9의 활성을 완전히 회복시킨다. MDA-MB-231 세포에서 AT-406은 빠른 세포 cIAP1 분해를 유도하고 세포 XIAP 단백질도 끌어내린다. AT-406은 많은 인간 암세포주를 효과적으로 억제하며 MDA-MB-231 세포와 SK-OV-3 난소 세포에서 144 및 142 nM의 IC50을 보이며, 정상과 유사한 인간 유방 상피 MCF-12F 세포와 1차 인간 정상 전립선 상피 세포에 대한 독성은 낮다. AT-406은 카스파제-3 활성화 및 PARP 절단을 유도하여 MDA-MB-231 세포에서 Apoptosis 를 유도한다.
키나아제 분석
XIAP, cIAP1 및 cIAP2 BIR3 단백질에 대한 형광 편광 기반 분석법
FL-AT-406(형광 표지된 AT-406)은 Smac 모방체의 XIAP, cIAP-1 및 cIAP-2 BIR3 단백질에 대한 결합 친화도를 측정하기 위한 새로운 FP 분석법 세트를 개발하는 데 사용된다. 각 IAP 단백질에 대한 FL-AT-406의 Kd 값은 FL-AT-406의 고정 농도와 완전 포화까지 다양한 단백질 농도를 사용하는 적정 실험으로 결정된다. 형광 편광 값은 Microfluor 2 96웰, 검은색, 둥근 바닥 플레이트에서 Infinite M-1000 플레이트 리더를 사용하여 측정된다. 각 웰에 FL-AT-406 (XIAP BIR3, cIAP-1 BIR3 및 cIAP-2 BIR3를 사용한 실험에 대해 각각 2, 1 및 1 nM)과 다양한 농도의 단백질을 분석 완충액(100 mM 인산칼륨, pH 7.5, 100 μg/mL 소 γ-글로불린, 0.02% 아지드화나트륨, 4% DMSO 포함)에 최종 부피 125 μL로 첨가한다. 플레이트는 부드럽게 흔들면서 실온에서 2-3시간 동안 혼합 및 배양된다. 밀리편광 단위(mP)의 편광 값은 485 nm의 여기 파장과 530 nm의 방출 파장에서 측정된다. 평형 해리 상수(Kd)는 Graphpad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 단백질 농도의 함수로 시그모이드 용량 의존성 FP 증가를 피팅하여 계산된다. XIAP3 BIR3에 대한 경쟁적 결합 실험에서, AT-406은 20 nM XIAP BIR3 단백질과 2 nM FL-AT-406을 분석 완충액(100 mM 인산칼륨, pH 7.5; 100 μg/mL 소 γ-글로불린; 0.02% 아지드화나트륨)에서 배양한다. cIAP1 BIR3 단백질에 대한 경쟁적 결합 실험에서는 3 nM 단백질과 1 nM FL-AT-406이 사용된다. cIAP2 BIR3에 대한 경쟁적 결합 실험에서는 5 nM 단백질과 1 nM FL-AT-406이 사용된다. 각 경쟁적 결합 실험에 대해 편광 값은 Infinite M-1000 플레이트 리더를 사용하여 2-3시간 배양 후 측정된다. IC50 값, 즉 결합된 추적자의 50%가 치환되는 억제제 농도는 비선형 최소 제곱 분석을 사용하여 플롯에서 결정된다. 곡선 피팅은 PRISM 소프트웨어를 사용하여 수행된다. AT-406에 대한 Ki 값이 계산된다.
생체 내(In vivo)
AT-406은 마우스, 랫트, 비인간 영장류 및 개에서 우수한 약동학(PK) 특성과 경구 생체 이용률을 보인다. MDA-MB-231 이종이식 모델에서 AT-406은 100 mg/kg에서 종양 조직에서 cIAP1 분해 및 프로카스파제-8 처리, PARP 절단을 효과적으로 유도하며, 200 mg/kg에서도 잘 견딘다. AT-406은 100 mg/kg에서 p 값 0.0012로 유의미한 종양 성장 억제를 유도한다.
참조

적용 분야

방법 바이오마커 이미지 PMID
Western blot cIAP-1 / XIAP / Mcl-1 / pS6K1 / Cleaved PARP
S2754-WB1
28036295
Growth inhibition assay Cell viability
S2754-viability1
28036295

임상시험 정보

(데이터 출처 https://clinicaltrials.gov, 업데이트 날짜 2024-05-22)

NCT 번호 모집 조건 스폰서/협력자 시작일 단계
NCT01265199 Terminated
Acute Myelogenous Leukemia (AML)
Ascenta Therapeutics|The Leukemia and Lymphoma Society
 February 2011 Phase 1
NCT01078649 Completed
Cancer|Solid Tumors|Lymphoma|Malignancy
Debiopharm International SA
 March 29 2010 Phase 1

기술 지원

취급 설명서

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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