WAY-100635 Maleate 5-HT Receptor 길항제

Characterised as the first 5-HT1A antagonist radioligand.

WAY 100635 (10 nM)로 관류된 등쪽 솔기 핵 (DRN) 슬라이스에서, 대부분의 추정 5-HT 뉴런은 발화율을 증가시킵니다 (기저율의 13%). 또한, WAY 100635는 5-HT (3-15 μM), 8-OH-DPAT (10 nM), 5-카르복사미도트립타민 (20 nM) 및 레소피트론 (100 nM)에 의해 생성되는 발화율 감소를 완전히 방지합니다. WAY 100635에 의해 발휘되는 길항작용은 5-HT 농도를 300 μM로 증가시키면 IC50 0.95 nM로 완전히 극복됩니다. 해마 슬라이스에서, WAY 100635 (0.5 nM -10 nM)는 세포 내 기록된 CA1 피라미드 세포의 휴지 막 전위 또는 막 입력 저항을 변경하지 않습니다. 그러나, WAY 100635는 IC50 1.3 nM의 과분극뿐만 아니라, 각각 IC50 22.5 μM 및 50 nM의 5-HT 및 5-카르복사미도트립타민에 의해 생성되는 막 입력 저항 감소를 완전히 방지합니다. [1] WAY 100635는 IC50 1.35 nM를 가지며, 다른 다양한 중추신경계 수용체에 비해 5-HT1A 부위에 대해 > 100배 선택적입니다. [³H]WAY 100635 특이적 결합의 Bmax는 작용제 방사성 리간드 [³H]8-OH-DPAT보다 일관되게 50-60% 더 큽니다. Mn²⁺는 [³H]WAY 100635 특이적 결합을 억제하지만, 구아닌 뉴클레오타이드는 억제하지 않습니다. WAY 100635는 5-HT1A 수용체 작용제 작용이 없지만, 해마의 CA1 영역에 있는 시냅스 후 5-HT1A 수용체와 등쪽 솔기 5-HT 뉴런에 위치한 체성수상돌기 5-HT1A 수용체 모두에서 작용제의 효과를 용량 의존적으로 차단합니다. [2] [³H]WAY 100635는 약 2.5 nM의 K_d를 가집니다. [3] 분리된 기니피그 회장에서 WAY 100635는 강력하고 고농도에서는 5-카르복사미도트립타민의 5-HT1A 수용체 작용제 작용에 대한 극복할 수 없는 길항제이며, 겉보기 pA2 값 (0.3 nM에서)은 9.71입니다. [4] [³H]WAY 100635 (마우스당 4 μCi -7.6 μCi)의 정맥 주사 후 5분 뒤, 전체 뇌에서 발견된 삼중수소의 양은 주사된 방사능의 1.5-1.8%에 불과했으며, ³H 축적의 지역적 차이는 이미 5-HT1A 수용체 밀도와 일치했습니다. [5] 최근에 발견된 도파민성 활동을 고려할 때, WAY 100635를 선택적 5-HT1A 길항제로 사용하는 연구에서 도출된 결론은 재평가될 필요가 있을 수 있습니다. [6]

[³H]WAY 100635는 마우스에 정맥 투여 후 뇌 5-HT1A 수용체에 선택적으로 결합하는 것으로 나타났습니다. WAY 100635는 또한 8-OH-DPAT가 등쪽 솔기 5-HT 뉴런의 발화를 억제하고 '5-HT 증후군', 저체온증, 과식증을 유발하며 혈장 ACTH 수치를 높이는 능력을 용량 의존적으로 차단합니다. 마우스 명/암 상자 불안 모델에서 WAY 100635는 항불안 효과를 유도합니다. WAY 100635는 쥐의 단기 기억의 지연 매칭-위치 모델에서 인지에 내재적인 영향을 미치지 않지만, 8-OH-DPAT의 운동 동기 부여 성능에 대한 파괴적인 효과를 역전시킵니다. [2] WAY 100635는 마취된 쥐에서 등쪽 솔기 뉴런 발화에 대한 8-OH-DPAT의 억제 작용을, 그 자체로는 억제 작용이 없는 용량에서 차단합니다. 행동 모델에서 WAY 100635 자체는 명백한 행동 변화를 유도하지 않지만 쥐와 기니피그에서 8-OH-DPAT에 의해 유도된 행동 증후군을 강력하게 길항합니다 (최소 유효 용량 = 0.003 mg/kg s.c. 및 ID50 = 0.01 mg/kg s.c., 각각). WAY 100635는 또한 마우스와 쥐에서 8-OH-DPAT에 의해 유도된 저체온증을 ID50 값 0.01 mg/kg s.c.로 차단합니다. [4]