연구용
AC480 (BMS-599626) HER2 억제제
제품 번호S1056
화학 구조
분자량: 530.55
품질 관리
화학 정보, 보관 및 안정성
| 분자량 | 530.55 | 화학식 | C27H27FN8O3 |
보관 (수령일로부터) | |
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| CAS 번호 | 714971-09-2 | SDF 다운로드 | 원액 보관 |
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| 동의어 | N/A | Smiles | CC1=C2C(=NC=NN2C=C1NC(=O)OCC3COCCN3)NC4=CC5=C(C=C4)N(N=C5)CC6=CC(=CC=C6)F | ||
용해도
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In vitro |
DMSO
: 113 mg/mL
(212.98 mM)
Ethanol : 20 mg/mL Water : Insoluble |
몰농도 계산기
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In vivo |
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생체 내 제형 계산기 (투명한 용액)
1단계: 아래 정보 입력 (권장: 실험 중 손실을 고려하여 추가 동물 포함)
2단계: 생체 내 제형 입력 (이것은 계산기일 뿐 제형이 아닙니다. 용해도 섹션에 생체 내 제형이 없는 경우 먼저 당사에 문의하십시오.)
계산 결과:
작업 농도: mg/ml;
DMSO 원액 준비 방법: mg 약물 사전 용해 μL DMSO ( 원액 농도 mg/mL, 농도가 해당 약물 배치의 DMSO 용해도를 초과하는 경우 먼저 당사에 문의하십시오. )
생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가μL PEG300, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가μL Tween 80, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가 μL ddH2O, 혼합하고 투명하게 합니다.
생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가 μL 옥수수 기름, 혼합하고 투명하게 합니다.
참고: 1. 다음 용매를 추가하기 전에 액체가 투명한지 확인하십시오.
2. 용매를 순서대로 추가해야 합니다. 다음 용매를 추가하기 전에 이전 추가에서 얻은 용액이 투명한 용액인지 확인해야 합니다. 와동, 초음파 또는 뜨거운 물 중탕과 같은 물리적 방법을 사용하여 용해를 도울 수 있습니다.
작용 메커니즘
| Targets/IC50/Ki |
HER1
20 nM
HER2
30 nM
HER4
190 nM
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| 시험관 내(In vitro) |
AC480 (BMS-599626)은 HER1에 대한 ATP 경쟁적 억제제이자 HER2에 대한 ATP 비경쟁적 억제제로 확인되었으며, Ki는 각각 2 nM 및 5 nM입니다. 또한 관련 수용체인 HER4도 억제하지만, IC50이 190 nM으로 효능이 감소합니다. 이 화합물은 HER1 및/또는 HER2를 높은 수준으로 발현하는 종양 세포의 증식을 억제하며, 여기에는 Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO 및 PC9 세포가 포함되며 IC50은 각각 0.24 μM, 0.31 μM, 0.45 μM, 0.38 μM, 0.94 μM, 0.34 μM, 0.75 μM, 0.63 μM, 0.51 μM, 0.84 μM, 0.90 μM 및 0.34 μM입니다. 반면 HER1 또는 HER2를 발현하지 않는 난소 종양 세포주 A2780 및 MRC5 섬유아세포의 증식은 유의미하게 억제되지 않습니다. 최근 연구에 따르면, 이는 주기 재분배를 촉진하고 DNA 복구를 억제함으로써 EGFR 및 Her2 세포를 모두 발현하는 HN-5 세포의 방사선 민감도를 유의미하게 향상시키는 것으로 나타났습니다.
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| 키나아제 분석 |
Protein Tyrosine Kinase 분석
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HER1, HER2 및 HER4의 전체 세포질 서열은 Sf9 곤충 세포에서 재조합 단백질로 발현됩니다. HER1 및 HER4는 글루타티온-S-트랜스퍼라제와의 융합 단백질로 발현되며 글루타티온-S-세파로스 상의 친화성 크로마토그래피에 의해 정제됩니다. HER2는 pBlueBac4 벡터에 서브클로닝되어 번역 개시를 위한 내부 메티오닌 코돈(M687)을 사용하여 태그가 없는 단백질로 발현됩니다. 잘린 HER2 단백질은 0.1 M NaCl을 포함하는 완충액으로 평형화된 DEAE-세파로스 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 분리되며, 재조합 단백질은 0.3 M NaCl을 포함하는 완충액으로 용출됩니다. HER Protein Tyrosine Kinase 분석의 경우, 반응 부피는 50 μL이며 10 ng의 글루타티온-S-트랜스퍼라제 융합 단백질 또는 150 ng의 부분적으로 정제된 HER2를 포함합니다. 혼합물에는 또한 1.5 μM poly(Glu/Tyr) (4:1), 1 μM ATP, 0.15 μCi [γ-33P]ATP, 50 mM Tris-HCl (pH 7.7), 2 mM DTT, 0.1 mg/mL 소 혈청 알부민 및 10 mM MnCl2가 포함됩니다. 반응은 27°C에서 1시간 동안 진행되도록 허용되며, 10 μL의 정지 완충액(2.5 mg/mL 소 혈청 알부민 및 0.3 M EDTA)을 첨가하고 이어서 3.5 mM ATP 및 5% 삼염화아세트산의 108 μL 혼합물을 첨가하여 종료됩니다. 산 불용성 단백질은 Filtermate 수확기를 사용하여 GF/C Unifilter 플레이트에서 회수됩니다. poly(Glu/Tyr) 기질로의 방사성 인산염 통합은 액체 섬광 계수법으로 결정됩니다. Protein Tyrosine Kinase 활성 억제율은 비선형 회귀 분석에 의해 결정되며 데이터는 대조군 반응에 비해 50% 억제를 달성하는 데 필요한 억제 농도(IC50)로 보고됩니다. 데이터는 3회 반복 측정의 평균입니다. 다른 모든 Protein Tyrosine Kinase도 poly(Glu/Tyr)을 기질로 사용하여 분석됩니다. HER1 및 HER2 억제 동역학은 다양한 농도의 ATP 및 AC480 (BMS-599626)을 포함하는 반응 혼합물에서 결정됩니다.
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| 생체 내(In vivo) |
AC480 (BMS-599626)은 인간 유방암 KPL-4 이종이식편에서 최대 내약 용량인 180 mg/kg에서 강력한 항종양 활성을 나타내며, 다른 HER2 증폭 이종이식편 모델 및 HER1 과발현 이종이식편 모델에서도 유사한 항종양 활성을 보입니다. 생체 내에서 이 화합물의 경구 투여는 60 mg/kg에서 240 mg/kg 범위의 용량에서 Sal2 종양 성장의 용량 의존적 억제를 유도합니다.
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참조 |
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임상시험 정보
(데이터 출처 https://clinicaltrials.gov, 업데이트 날짜 2024-05-22)
| NCT 번호 | 모집 | 조건 | 스폰서/협력자 | 시작일 | 단계 |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01245543 | Withdrawn | Solid Tumors |
Daiichi Sankyo |
November 2010 | Phase 1 |
| NCT00979173 | Completed | Glioma |
Annick Desjardins|Ambit Biosciences Corporation|Duke University |
November 2009 | Phase 1 |
| NCT00093730 | Completed | Unspecified Adult Solid Tumor Protocol Specific |
Jonsson Comprehensive Cancer Center|National Cancer Institute (NCI) |
August 2004 | Phase 1 |
| NCT00095537 | Completed | Cancer|Metastases |
Bristol-Myers Squibb |
March 2004 | Phase 1 |
기술 지원
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