연구용
TAK-659 Hydrochloride Syk 억제제
제품 번호S8442
화학 구조
분자량: 380.85
품질 관리
화학 정보, 보관 및 안정성
| 분자량 | 380.85 | 화학식 | C17H21FN6 .HCl |
보관 (수령일로부터) | |
|---|---|---|---|---|---|
| CAS 번호 | 1952251-28-3 | SDF 다운로드 | 원액 보관 |
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| 동의어 | N/A | Smiles | CN1C=C(C=N1)C2=NC(=C(C3=C2C(=O)NC3)F)NC4CCCCC4N.Cl | ||
용해도
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In vitro |
Water : 2 mg/mL
DMSO
: Insoluble
Ethanol : Insoluble |
몰농도 계산기
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In vivo |
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생체 내 제형 계산기 (투명한 용액)
1단계: 아래 정보 입력 (권장: 실험 중 손실을 고려하여 추가 동물 포함)
2단계: 생체 내 제형 입력 (이것은 계산기일 뿐 제형이 아닙니다. 용해도 섹션에 생체 내 제형이 없는 경우 먼저 당사에 문의하십시오.)
계산 결과:
작업 농도: mg/ml;
DMSO 원액 준비 방법: mg 약물 사전 용해 μL DMSO ( 원액 농도 mg/mL, 농도가 해당 약물 배치의 DMSO 용해도를 초과하는 경우 먼저 당사에 문의하십시오. )
생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가μL PEG300, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가μL Tween 80, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가 μL ddH2O, 혼합하고 투명하게 합니다.
생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가 μL 옥수수 기름, 혼합하고 투명하게 합니다.
참고: 1. 다음 용매를 추가하기 전에 액체가 투명한지 확인하십시오.
2. 용매를 순서대로 추가해야 합니다. 다음 용매를 추가하기 전에 이전 추가에서 얻은 용액이 투명한 용액인지 확인해야 합니다. 와동, 초음파 또는 뜨거운 물 중탕과 같은 물리적 방법을 사용하여 용해를 도울 수 있습니다.
작용 메커니즘
| Targets/IC50/Ki |
Syk
(Cell-free assay) 3.2 nM
FLT3
(Cell-free assay) 4.6 nM
ZAP-70
(TR-FRET assays) 75 nM
JAK3
(Cell-free assay) 114 nM
VEGFR2
(Cell-free assay) 135 nM
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|---|---|
| 시험관 내(In vitro) |
세포 증식 분석에서 TAK-659는 SYK 의존성 세포주(OCI-LY10)에 대한 억제 효과를 보입니다. TAK-659에 대한 민감도는 B세포 림프종에서 SYK 활성에 영향을 미치는 돌연변이와 관련이 있지만, TAK-659는 부착성 원발성 또는 고형 종양 세포주에는 세포독성이 없습니다. 세포 생존력 분석에서 TAK-659는 FLT3-ITD 의존성 세포주인 MV4-11 및 MOLM-13에 민감한 것으로 나타났으며, WT FLT3 RS4-11(ALL 세포주) 및 RA1(버킷 림프종 세포주)은 TAK-659에 민감하지 않습니다. 배양된 인간 종양 세포에서 TAK-659는 조혈 모세포 유래 세포주의 성장을 강력하게 억제하며, 민감한 세포 시스템(예: 미만성 거대 B세포 림프종 및 AML)에서 절반 최대 반응(EC50)을 생성하는 농도는 11nM에서 775nM에 이릅니다. 광범위한 키나아제 패널에서 TAK-659는 290개 이상의 다른 단백질 키나아제에 비해 SYK 및 FLT-3에 대해 50배 이상의 선택성을 보입니다. TAK-659 치료는 공동 배양된 원발성 CLL 세포 및 버킷 림프종 세포에서 Syk 활성화 및 BCR 신호 전달을 억제합니다. 부유 배양된 원발성 CLL 세포에서 TAK-659 치료는 BCR 자극 후 SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2 및 STAT3의 인산화를 용량 의존적으로 감소시킵니다. TAK-659에 의한 Syk 억제는 CLL 세포의 세포자멸사를 유도하고 BCR 및 공동 배양 유래 생존 신호를 제거합니다. TAK-659는 원발성 CLL 세포에서 BMSC, CXCL12 및 CXCL13에 대한 화학주성을 억제하고 미세 환경 유도 화학 내성을 제거합니다. TAK-659는 CLL 환자의 원발성 T 세포에서 TCR 신호 전달 및 T 세포 활성화의 분자적 특징을 억제하지 않습니다.
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| 생체 내(In vivo) |
TAK-659는 생체 내 마우스 말초 B 세포에서 항-IgD(면역글로불린 D 항체) 자극 CD86 발현을 차단합니다. FLT3 의존성 MV4-11 이종이식 모델에서 TAK-659는 20일 투여 후 매일 60mg/kg에서 종양 퇴행을 보입니다. 예비 혈장 및 소변 PK 데이터는 TAK-659가 빠르게 흡수되었으며(중앙 Tmax 2-3시간), 정상 상태 노출에서 중간 변동성(DN-AUCtau에 대해 40-50% CV), 평균 최고/최저 비율 3.2-4.2, 그리고 15일 QD 투여 후 평균 2.1-2.6배 축적을 보였습니다. 미변화 약물의 신장 청소율(CLr)은 겉보기 경구 청소율의 30-34%를 차지하며, 이는 TAK-659 전신 청소율에 대한 CLr 기여가 ≥30-34%임을 시사합니다. 경구 TAK-659는 고형 종양 또는 림프종 환자에서 허용 가능한 PK 및 안전성 프로파일을 가지며, 이는 지속적인 경구 QD 투여를 지지합니다.
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참조 |
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임상시험 정보
(데이터 출처 https://clinicaltrials.gov, 업데이트 날짜 2024-05-22)
| NCT 번호 | 모집 | 조건 | 스폰서/협력자 | 시작일 | 단계 |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT03772288 | Withdrawn | Lymphoma Non-Hodgkin |
Calithera Biosciences Inc|Nektar Therapeutics |
April 3 2019 | Phase 1 |
| NCT03338881 | Withdrawn | Advanced Solid Neoplasms|Lymphoma Neoplasms |
Calithera Biosciences Inc |
May 10 2018 | Phase 1 |
| NCT03359733 | Withdrawn | Lymphoma Malignant|Advanced Solid Neoplasms |
Calithera Biosciences Inc |
February 28 2018 | Phase 1 |
| NCT03357627 | Completed | Lymphoma Non-Hodgkin|Lymphoma Large B-cell Diffuse|Lymphoma Follicular |
Calithera Biosciences Inc |
February 16 2018 | Phase 1 |
| NCT03123393 | Terminated | Diffuse Large B-cell Lymphoma |
Calithera Biosciences Inc |
October 10 2017 | Phase 2 |
기술 지원
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