Home Protein Tyrosine Kinase EGFR inhibitor Canertinib (CI-1033)

연구용

Canertinib (CI-1033) EGFR inhibitor

제품 번호: S1019

Canertinib (CI-1033, PD183805) is a pan-ErbB inhibitor targeting EGFR and ErbB2 with IC50 values of 1.5 nM and 9.0 nM, respectively. It shows no activity against PDGFR, FGFR, InsR, PKC, or CDK1/2/4. This compound has reached Phase 3 clinical trials.
Canertinib (CI-1033) EGFR inhibitor Chemical Structure

화학 구조

분자량: 485.94

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품질 관리 (Quality Control)

배치: 순도: 99.99%
99.99

세포 배양, 처리 및 작업 농도
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

세포주 분석 유형 농도 배양 시간 제형 활성 설명 PMID
human HCC827 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HCC827 cells harboring EGFR del E746-A750 mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.001 μM
A431 cells Function assay Inhibition of EGF-stimulated autophosphorylation of EGFR enzyme in A431 cells detected by immunoblotting, IC50=0.0074 μM
MDA-MB 453 cells Function assay Inhibition of autophosphorylation of ERBB2 receptor kinase in MDA-MB 453 cells, IC50=0.009 μM
human BT474 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human BT474 cells overexpressing ERBb2 after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.01 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of Blk expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity, IC50=0.029 μM
human HN5 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human HN5 cells overexpressing EGFR after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.05 μM
human NCI-H1975 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells harboring EGFR L858R/T790M mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.064 μM
human A431 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A431 cells overexpressing EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.15 μM
human A549 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A549 cells expressing wild type EGFR coexpressing k-Ras mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=1.59 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of JAK3 expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity， IC50=2 μM
human HL7702 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HL7702 cells expressing wilt type EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=2.3 μM
human A431 cells Function assay 1 μM 1 h Irreversible inhibition of EGFR autophosphorylation in human A431 cells at 1 uM incubated for 1 hr followed by compound wash out measured 5 hrs post EGF addition by Western blotting analysis
human LNCaP cells Function assay 10 μM 2 h Inhibition of autophosphorylation of immunoprecipitated flag-tagged Bmx expressed in human LNCaP cells assessed as incorporation of [32P]ATP at 10 uM pretreated for 2 hrs before transfection by immunoblot analysis
NCI-H1975 cells Growth inhibition assay 48 h Inhibition of EGFR L858R/T790M mutant in human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition after 48 hrs by MTT assay
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화학 정보, 보관 및 안정성 (Chemical Information, Storage & Stability)

분자량 485.94 화학식

C24H25ClFN5O3

 보관 (수령일로부터)
CAS 번호 267243-28-7 SDF 다운로드 원액 보관

동의어 PD183805 Smiles C=CC(=O)NC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)OCCCN4CCOCC4

용해도 (Solubility)

In vitro
배치:

4-Methylpyridine : 100 mg/mL

DMSO : Insoluble
(수분으로 오염된 DMSO는 용해도를 감소시킬 수 있습니다. 신선하고 무수 DMSO를 사용하십시오.)

Water : Insoluble

몰농도 계산기

질량 농도 부피 분자량
희석 계산기 분자량 계산기

In vivo
배치:

생체 내 제형 계산기 (투명한 용액)

1단계: 아래 정보 입력 (권장: 실험 중 손실을 고려하여 추가 동물 포함)

mg/kg g μL

2단계: 생체 내 제형 입력 (이것은 계산기일 뿐 제형이 아닙니다. 용해도 섹션에 생체 내 제형이 없는 경우 먼저 당사에 문의하십시오.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

계산 결과:

작업 농도: mg/ml;

DMSO 원액 준비 방법: mg 약물 사전 용해 μL DMSO ( 원액 농도 mg/mL, 농도가 해당 약물 배치의 DMSO 용해도를 초과하는 경우 먼저 당사에 문의하십시오. )

생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가μL PEG300, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가μL Tween 80, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가 μL ddH2O, 혼합하고 투명하게 합니다.

생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가 μL 옥수수 기름, 혼합하고 투명하게 합니다.

참고: 1. 다음 용매를 추가하기 전에 액체가 투명한지 확인하십시오.
2. 용매를 순서대로 추가해야 합니다. 다음 용매를 추가하기 전에 이전 추가에서 얻은 용액이 투명한 용액인지 확인해야 합니다. 와동, 초음파 또는 뜨거운 물 중탕과 같은 물리적 방법을 사용하여 용해를 도울 수 있습니다.

작용 메커니즘 (Mechanism of Action)

특징
First kinase inhibitor to show irreversible activity and to have entered clinical trials (serving as a template for further development).
Targets/IC50/Ki
EGFR
(Cell-free assay)
1.5 nM
ErbB2
(Cell-free assay)
9.0 nM
시험관 내(In vitro)

Canertinib (CI-1033)은 MDA-MB 453 세포에서 erbB2 자가인산화의 비가역적 억제에 대해 뛰어난 효능을 나타내며, Caco-2 세포에서도 높은 투과성을 입증합니다. 이 화합물은 단독으로 구성적으로 활성화된 Akt와 MAP kinase를 유의하게 억제하며, 병용 시 Akt를 억제하는 동시에 MAPK 인산화 수준 증가를 방지합니다. 또한 MDA-MB-453 세포에서 p27 발현과 p38 인산화를 자극합니다. CI-1033은 erbB 수용체 패밀리에 대해 매우 특이적이며 50 μM 농도에서도 PGFR, FGFR 또는 IR에는 반응하지 않습니다. 이 화합물은 EGFR을 발현하는 A431 세포에서 7.4 nM의 IC50으로 높은 수준의 억제 효과를 보이며, heregulin으로 자극된 erbB2, erbB3 및 erbB4의 티로신 인산화를 각각 5, 14, 10 nM의 IC50으로 억제합니다. 또한 heregulin에 반응하여 pp62c-fos의 발현을 억제합니다. 이는 HER2 kinase의 ATP 결합 부위 내 Cys773을 공유 결합적으로 변형시키고 성숙 및 미성숙 ErbB-2 분자의 파괴를 촉진할 것으로 예측됩니다. 이 화합물은 각각 Src 및 Ras/MAPK 신호 전달을 담당하는 EGFR의 티로신 잔기 845 및 1068의 측정 가능한 인산화를 유의하게 감소시킵니다. 이에 상응하는 Her-2의 티로신 잔기 877 및 1248은 3 μM 이상의 농도에서 이 화합물에 의해 유의하게 탈인산화됩니다. CI는 EGFR 내재화를 차단하고 원발성 골육종 세포에서 적정 가능한 방식으로 세포 사멸률을 증가시킬 수 있습니다. 또한, 0.1 nM에서 TT, TE2, TE6 및 TE10 세포의 증식을 유의하게 억제합니다.
키나아제 분석
Tyrosine Kinase 분석
IC50 결정을 위한 효소 분석은 20 mM Hepes(pH 7.4), 50 mM 바나듐산나트륨, 0.5 mCi의 [32P]ATP를 포함하는 10 μM ATP, 20 mg의 폴리글루탐산/티로신, 10 ng의 EGFR 티로신 키나아제 및 적절히 희석된 Canertinib (CI-1033)을 포함하는 총 부피 0.1 mL의 96-웰 필터 플레이트에서 수행됩니다. ATP를 제외한 모든 구성 요소를 웰에 추가하고 플레이트를 25 °C에서 10분 동안 흔들며 인큐베이션합니다. [32P]ATP를 추가하여 반응을 시작하고, 플레이트를 25 °C에서 10분 동안 추가로 인큐베이션합니다. 0.1 mL의 20% 트리클로로아세트산(TCA)을 첨가하여 반응을 종료합니다. 기질이 침전되도록 플레이트를 4 °C에서 최소 15분 동안 방치합니다. 그 후 웰을 0.2 mL의 10% TCA로 5회 세척하고 Wallac β 플레이트 카운터를 사용하여 32P 결합을 측정합니다.
생체 내(In vivo)

Canertinib (CI-1033)은 누드 마우스에서 5 mg/kg 체중 투여 시 A431 이종이식편에 대해 인상적인 활성을 나타냅니다. 이 화합물(20~80 mg/kg/d)은 H125 이종이식 모델에서 높은 수준의 종양 퇴축을 달성합니다. 경구 투여 시 누드 마우스의 TT, TE6 및 TE10 이종이식편에서 동물의 폐사나 10% 미만의 체중 감소 없이 현저한 성장 억제 효과를 나타냅니다.

참조
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12006493/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16007579/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17342332/
  • [7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11212277/

적용 분야 (Applications)

방법 바이오마커 이미지 PMID
Western blot pEGFR / EGFR / p-HER2 / HER2 / p-HER3 / HER3 / MUC4 p-FAK / FAK / p-AKT / AKT
S1019-WB1
25686822
Growth inhibition assay Cell viability
S1019-viability1
28638122

임상시험 정보 (Clinical Trial Information)

(데이터 출처 https://clinicaltrials.gov, 업데이트 날짜 2024-05-22)

NCT 번호 모집 조건 스폰서/협력자 시작일 단계
NCT00050830 Completed
Lung Neoplasms
Pfizer
 January 2003 Phase 2
NCT00174356 Completed
Carcinoma Non-Small Cell Lung
Pfizer
 December 2002 Phase 1
NCT00051051 Completed
Breast Neoplasms
Pfizer
 December 2002 Phase 2

자주 묻는 질문 (Frequently Asked Questions)

질문 1:
I would like to know which is the best option/solvent to dilute it for in vivo experiments. (I am treating mice at 30mg/mL of this compound.)

답변:
It is a suspension in the formulation recommended (30% Propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W) on our product page at 30mg/ml. It’s fine for oral gavage.