Name: KW-2449
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S2158
Rating: 5 (12 reviews)

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품질 관리

배치: 순도: 99.77%

99.77

관련 타겟	EGFR VEGFR JAK PDGFR FGFR Src HIF FLT HER2 Bcr-Abl
기타 FLT3 억제제	UNC2025 Crenolanib (CP-868596) Dovitinib (TKI-258) Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate Tandutinib (MLN518) ENMD-2076 AST-487 (NVP-AST487) TCS 359 G-749 AMG 925

화학 정보, 보관 및 안정성

분자량	332.4	화학식	C₂₀H₂₀N₄O	보관 (수령일로부터)	3년-20°C분말
CAS 번호	1000669-72-6	SDF 다운로드		원액 보관	1년-80°C용매에 보관 1개월-20°C용매에 보관
동의어	N/A			Smiles	C1CN(CCN1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)C=CC3=NNC4=CC=CC=C43

용해도

In vitro
배치:

DMSO : 67 mg/mL (201.56 mM)
(수분으로 오염된 DMSO는 용해도를 감소시킬 수 있습니다. 신선하고 무수 DMSO를 사용하십시오.)

Ethanol : 67 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 67 mg/mL (201.56 mM)
(수분으로 오염된 DMSO는 용해도를 감소시킬 수 있습니다. 신선하고 무수 DMSO를 사용하십시오.)

Ethanol : 67 mg/mL

Water : Insoluble

몰농도 계산기

질량	농도	부피	분자량
=	×	×

희석 계산기 분자량 계산기

In vivo 배치:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	0.5% methylcellulose Selleck 연구소에서 검증되었습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.	10.000mg/ml (30.08mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

생체 내 제형 계산기 (투명한 용액)

1단계: 아래 정보 입력 (권장: 실험 중 손실을 고려하여 추가 동물 포함)

투여량: mg/kg 동물 평균 체중: g 동물당 투여량:μL 동물 수:

2단계: 생체 내 제형 입력 (이것은 계산기일 뿐 제형이 아닙니다. 용해도 섹션에 생체 내 제형이 없는 경우 먼저 당사에 문의하십시오.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

계산 결과:

작업 농도: mg/ml;

DMSO 원액 준비 방법: mg 약물 사전 용해 μL DMSO ( 원액 농도 mg/mL, 농도가 해당 약물 배치의 DMSO 용해도를 초과하는 경우 먼저 당사에 문의하십시오. )

생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가μL PEG300, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가μL Tween 80, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가 μL ddH₂O, 혼합하고 투명하게 합니다.

생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가 μL 옥수수 기름, 혼합하고 투명하게 합니다.

참고: 1. 다음 용매를 추가하기 전에 액체가 투명한지 확인하십시오.
2. 용매를 순서대로 추가해야 합니다. 다음 용매를 추가하기 전에 이전 추가에서 얻은 용액이 투명한 용액인지 확인해야 합니다. 와동, 초음파 또는 뜨거운 물 중탕과 같은 물리적 방법을 사용하여 용해를 도울 수 있습니다.

작용 메커니즘

특징	Investigated as a FLT3 inhibitor in clinical trials, with others in early development.
Targets/IC₅₀/Ki	FLT3 (D835Y) (Cell-free assay) 1 nM Abl (T315I) (Cell-free assay) 4 nM FLT3 (Cell-free assay) 6.6 nM Abl (Cell-free assay) 14 nM FGFR1 (Cell-free assay) 36 nM Aurora A (Cell-free assay) 48 nM JAK2 (Cell-free assay) 150 nM Kit (Cell-free assay) 300 nM Src (Cell-free assay) 400 nM
시험관 내(In vitro)	FLT3, ABL, ABL-T315I 및 Aurora kinase의 다중 키나아제 억제제인 KW-2449는 백혈병 환자 치료를 위해 연구 중입니다. 이 화합물은 FLT3 키나아제 억제를 통해 FLT3 변이가 있는 백혈병 세포에 강력한 성장 억제 효과를 나타내며, 이는 인산화된 FLT3/STAT5의 하향 조절, G1기 정지 및 세포자멸사를 유발합니다. 이 화학 물질의 경구 투여는 FLT3 변이 이종이식 모델에서 최소한의 골수 억제와 함께 용량 의존적이고 유의미한 종양 성장 억제를 보여줍니다. FLT3 야생형 인간 백혈병에서, 이는 인산화된 히스톤 H3의 감소, G2/M기 정지 및 세포자멸사를 유도합니다. 이마티닙 저항성 백혈병에서, 이 약물은 BCR/ABL 및 Aurora kinases의 동시 하향 조절을 통해 저항성 해제에 기여합니다. 이 화합물의 억제 활성은 α1-산성 당단백질과 같은 인간 혈장 단백질의 존재에 의해 영향을 받지 않습니다. 이는 여러 작용 메커니즘을 통해 다양한 유형의 백혈병에 대한 강력한 성장 억제 활성을 가집니다. 이 억제제는 유의미한 활성을 가지며 FLT3 변이 및 이마티닙 저항성 변이를 가진 백혈병 환자에서 임상 연구를 보증합니다. FLT3 및 STAT5의 인산화 수준은 이 화학 물질에 의해 용량 의존적으로 감소합니다. 또한, IM 저항성과 관련된 ABL-T315I를 4nM의 IC50으로 강력하게 억제합니다. 반면에, 이 화합물은 1 μM 농도에서도 PDGFRβ, IGF-1R, EGFR 및 다양한 세린/트레오닌 키나아제에 거의 영향을 미치지 않습니다. 이는 FLT3/ITD 발현 백혈병 세포뿐만 아니라 FLT3/KDM 활성화 및 야생형 FLT3 과발현 백혈병 세포에 대해서도 강력한 성장 억제 활성을 가집니다. 성장 억제 효과에 따라, 이 약물은 MOLM-13 세포에서 FLT3(P-FLT3) 및 그 하류 분자인 인산화 STAT5(P-STAT5)의 인산화를 용량 의존적으로 억제합니다. 또한, 세포 주기의 G1기 세포 비율을 증가시키고 S기 세포 비율을 상호적으로 감소시켜 세포자멸사 세포 집단의 증가를 초래합니다. 이 화합물은 구성적으로 활성인 WT-FLT3 키나아제를 탈인산화할 수 있지만, 백혈병 세포가 주로 FLT3 키나아제에 의존하지 않는다면 세포 증식을 억제하지 않습니다. 이는 빠르게 흡수되어 주요 대사물 M1으로 전환됩니다. 전임상 연구에 따르면 이 화학 물질은 모노아민 산화효소-B(MAO-B)와 알데히드 산화효소에 의해 주요 대사물 M1으로 전환됩니다. 이 약물은 FLT3/ITD 억제를 통해 세포독성을 매개합니다. 이는 FLT3의 직접적인 억제제이며 하류 표적인 STAT5의 억제를 유도합니다. 이 화합물은 HDACIs와 시너지적으로 작용하여 Ph+ CML 세포에서 시간- 및 농도-의존적으로 세포자멸사를 유도합니다. 이는 CML 세포에서 보리노스타트/SNDX275의 치사율을 시너지적으로 향상시킵니다. 이 억제제 요법은 추가적인 IM 저항성 Bcr/Abl⁺ 백혈병 세포에 대해 활성을 가집니다. 이는 노코다졸 처리된 K562 세포에서 Aurora B 활성의 지표인 히스톤 H3의 인산화를 중간 정도로 감소시킵니다.
키나아제 분석	FLT3 인산화
키나아제 분석	백혈병 세포를 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척한 후, 용해 완충액(20mM Tris pH 7.4, 100mM NaCl, 1% Igepal, 1mM EDTA, 2mM NaVO₄, 그리고 Complete protease inhibitor KW-2449)에 세포를 재현탁하여 30분 동안 흔들면서 용해시켰습니다. 추출물은 1.6 × 10⁴ g에서 원심분리하여 정제하고, 상층액의 단백질 함량(Bio-Rad)을 측정했습니다. 50μg의 분취량을 STAT5 분석을 위한 전체 세포 용해물로 사용하고, 나머지는 anti-FLT3를 이용한 면역침전법에 사용했습니다. anti-FLT3 항체를 추출물에 첨가하여 밤새 배양한 후, Protein A sepharose를 2시간 더 첨가했습니다. 전체 세포 용해물 및 면역침전물에 대한 별도의 SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate–polyacrylamide electrophoresis) 젤을 병렬로 실행했습니다. Immobilon 막으로 전이 후, 인산화된 FLT3를 검출하기 위해 항인산화티로신 항체(4G10)를 이용한 면역블로팅을 수행하거나, 전체 세포 용해물 젤의 경우, 인산화된 STAT5(잔기 Y694)에 대한 랫트 단일클론 항체를 사용한 다음 스트리핑하고 anti-FLT3 항체로 다시 프로빙하여 총 FLT3를 측정했습니다. 단백질은 화학발광을 이용하여 시각화하고, Kodak BioMax XAR 필름에 노출시킨 후, 현상하고 Bio-Rad GS800 덴시토미터로 스캔했습니다. FLT3 또는 STAT5의 인산화가 기준선의 50%로 억제되는 이 화합물의 농도(IC50)는 용량 반응 곡선의 선형 회귀 분석을 이용하여 결정했습니다. 순환하는 아세포에서 FLT3 및 STAT5의 직접적인 분석을 위해, 헤파린 처리된 튜브에 말초 혈액을 채취하고 즉시 얼음 위에서 냉각했습니다. 샘플은 4 °C에서 900 g로 10분 동안 원심분리했습니다. 혈장은 제거하고 –80 °C에서 냉동 보관했습니다. 버피 코트는 조심스럽게 얼음처럼 차가운 PBS로 옮겨 차가운 Ficoll-Hypaque 위에 층을 형성하고, 4 °C에서 600 g로 5분 동안 원심분리했습니다. 모든 후속 단계는 4 °C에서 수행했습니다. 단핵 세포를 수집하고 적혈구 용해 완충액(0.155 M NH₄Cl, 0.01 M KHCO₃, 0.1 mM EDTA)으로 한 번 빠르게 세척한 다음, PBS로 한 번 세척했습니다. 세포는 FLT3 및 STAT5 분석에 설명된 대로 용해했습니다.
생체 내(In vivo)	MOLM-13 종양 이종이식 모델에서, KW-2449를 14일 동안 경구 투여한 결과 용량 의존적인 강력하고 유의미한 항종양 효과를 보였습니다.
참조	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19541823/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19029442/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21474579/

임상시험 정보

(데이터 출처 https://clinicaltrials.gov, 업데이트 날짜 2024-05-22)

NCT 번호	모집	조건	스폰서/협력자	시작일	단계
NCT00346632	Terminated	Acute Myelogenous Leukemia\|Acute Lymphoblastic Leukemia\|Myelodysplastic Syndromes\|Chronic Myelogenous Leukemia	Kyowa Kirin Inc.	June 2006	Phase 1

기술 지원

취급 설명서

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

다른 문의사항이 있으시면 메시지를 남겨주세요.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

KW-2449 FLT3 억제제

화학 구조

분자량: 332.4