Home Angiogenesis Bcr-Abl 억제제 Rebastinib (DCC-2036)

연구용

Rebastinib (DCC-2036) Bcr-Abl 억제제

제품 번호: S2634

Rebastinib (DCC-2036)은 Abl1(WT) 및 Abl1(T315I)에 대해 각각 0.8 nM 및 4 nM의 IC50 값을 갖는 구조 조절 Bcr-Abl 억제제입니다. 또한 SRC, LYN, FGR, HCK, KDR, FLT3 및 Tie-2를 억제하며 c-Kit에 대해서는 낮은 활성을 보입니다. 이 화합물은 임상 1상 단계에 있습니다.
Rebastinib (DCC-2036) Bcr-Abl 억제제 Chemical Structure

화학 구조

분자량: 553.59

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품질 관리 (Quality Control)

배치: S263401 DMSO]111 mg/mL]false]Ethanol]18 mg/mL]false]Water]Insoluble]false 순도: 99.94%
99.94

화학 정보, 보관 및 안정성 (Chemical Information, Storage & Stability)

분자량 553.59 화학식

C30H28FN7O3

 보관 (수령일로부터)
CAS 번호 1020172-07-9 SDF 다운로드 원액 보관

동의어 N/A Smiles CC(C)(C)C1=NN(C(=C1)NC(=O)NC2=C(C=C(C=C2)OC3=CC(=NC=C3)C(=O)NC)F)C4=CC5=C(C=C4)N=CC=C5

용해도 (Solubility)

In vitro
배치:

DMSO : 111 mg/mL (200.5 mM)
(수분으로 오염된 DMSO는 용해도를 감소시킬 수 있습니다. 신선하고 무수 DMSO를 사용하십시오.)

Ethanol : 18 mg/mL

Water : Insoluble

몰농도 계산기

질량 농도 부피 분자량
희석 계산기 분자량 계산기

In vivo
배치:

생체 내 제형 계산기 (투명한 용액)

1단계: 아래 정보 입력 (권장: 실험 중 손실을 고려하여 추가 동물 포함)

mg/kg g μL

2단계: 생체 내 제형 입력 (이것은 계산기일 뿐 제형이 아닙니다. 용해도 섹션에 생체 내 제형이 없는 경우 먼저 당사에 문의하십시오.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

계산 결과:

작업 농도: mg/ml;

DMSO 원액 준비 방법: mg 약물 사전 용해 μL DMSO ( 원액 농도 mg/mL, 농도가 해당 약물 배치의 DMSO 용해도를 초과하는 경우 먼저 당사에 문의하십시오. )

생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가μL PEG300, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가μL Tween 80, 혼합하고 투명하게 한 다음 추가 μL ddH2O, 혼합하고 투명하게 합니다.

생체 내 제형 준비 방법: 취하다 μL DMSO 원액, 다음 추가 μL 옥수수 기름, 혼합하고 투명하게 합니다.

참고: 1. 다음 용매를 추가하기 전에 액체가 투명한지 확인하십시오.
2. 용매를 순서대로 추가해야 합니다. 다음 용매를 추가하기 전에 이전 추가에서 얻은 용액이 투명한 용액인지 확인해야 합니다. 와동, 초음파 또는 뜨거운 물 중탕과 같은 물리적 방법을 사용하여 용해를 도울 수 있습니다.

작용 메커니즘 (Mechanism of Action)

특징
A conformational control inhibitor of Abl1 and T315I Abl1.
Targets/IC50/Ki
u-Abl1 (native)
(Cell-free assay)
0.75 nM
Abl1 (H396P)
(Cell-free assay)
1.4 nM
p-Abl1 (native)
(Cell-free assay)
2 nM
FLT3
(Cell-free assay)
2 nM
p-Abl1 (T315I)
(Cell-free assay)
4 nM
KDR
(Cell-free assay)
4 nM
u-Abl1 (T315I)
(Cell-free assay)
5 nM
Tie-2
(Cell-free assay)
6 nM
Lyn
(Cell-free assay)
29 nM
Src
(Cell-free assay)
34 nM
FGR
(Cell-free assay)
38 nM
Hck
(Cell-free assay)
40 nM
PDGFRα
(Cell-free assay)
70 nM
시험관 내(In vitro)
Rebastinib (DCC-2036) shows potent inhibitory activities against purified native Abl1 in unphosphorylated (u-Abl1native) and phosphorylated (p-Abl1native) forms, unphosphorylated and phosphorylated gatekeeper mutant Abl1T315I, and the activation loop mutant Abl1H396P in a non-ATP-competitive manner with IC50 values of 0.8 nM, 2 nM, 1.4 nM, 5 nM, and 4 nM, respectively. Moreover, it also inhibits the Src family kinases Src, LYN, FGR, and HCK, and the receptor TKs KDR, FLT3, and TIE2 with IC50 values of 34 nM, 29 nM, 38 nM, 40 nM, 4 nM, 2 nM and 6 nM, respectively. This compound shows anti-proliferative activities against Ba/F3 cells expressing native or mutant Bcr-Abl1 with IC50 ranging from 2 nM to 150 nM. In addition, it also inhibits proliferation of the Ph+ cell line K562 (IC50 5.5 nM), and induces apoptosis in both Bcr-Abl1-expressing Ba/F3 and K562 cells potently. A recent study shows that it exhibits selectivity for growth inhibition of Bcr-Abl-positive cells by its marked inhibition of CML cell lines compared to non-CML leukemia lines.
키나아제 분석
Abl1 kinase isoforms의 분석 및 억제제 효력 측정
u-Abl1native의 활성은 피루브산 키나아제/젖산 탈수소효소 시스템과의 결합을 통해 키나아제 반응에서 생성되는 ADP를 측정하여 결정됩니다. 이 분석법에서 NADH의 산화(A340nm 감소로 측정됨)를 분광광도법으로 지속적으로 모니터링합니다. 최종 반응 혼합물(100 μL, 384-웰 Corning 플레이트)은 다음과 같이 준비됩니다: u-Abl1 키나아제(1 nM), Abltide(EAIYAAPFAKKK, 0.2 mM), MgCl2(9 mM), 피루브산 키나아제(~ 4 유닛), 젖산 탈수소효소(~ 0.7 유닛), 포스포엔올피루브산(1 mM) 및 NADH(0.28 mM)를 포함하는 90 mM Tris(0.1% 옥틸-글루코사이드 및 1% DMSO 함유, pH 7.5)에 Abl1 키나아제/결합 분석 성분 혼합물을 준비합니다. 별도로, DMSO에 3배 연속 희석한 후 MgCl2(18 mM) 및 0.2% 옥틸-글루코사이드를 포함하는 180 mM Tris(pH 7.5) 완충액에 희석하여 Rebastinib (DCC-2036)을 포함하는 억제제 혼합물을 준비합니다. 억제제 혼합물 50 μL를 상기 Abl1 키나아제/결합 분석 성분 혼합물 50 μL와 혼합하고, 30 °C에서 2시간 동안 배양한 후 25 mM ATP(최종 500 μM) 2 μL를 첨가하여 반응을 시작합니다. 반응은 Polarstar Optima 또는 Synergy2 플레이트 리더기에서 30 °C로 2.5시간 동안 2분마다 기록됩니다. 반응 속도(기울기)는 리더기 소프트웨어를 사용하여 1~2시간 구간을 기준으로 계산합니다. 억제율(%)은 DMSO 대조군과 반응 속도를 비교하여 산출합니다. IC50 값은 GraphPad Prism을 사용하여 다양한 억제제 농도 범위에서 결정된 억제율 값으로부터 계산합니다. Abl1T315I, p-Abl1native 또는 Abl1H396P에 대한 키나아제 분석은 2.2 nM Abl1T315I, 1 nM p-Abl1 native 또는 1.3 nM Abl1H396P를 사용하는 것을 제외하고는 위와 동일한 방식으로 진행합니다. 위 분석 형식은 TIE2를 제외한 Abl1 이외의 키나아제에도 사용되며, TIE2의 경우 형광 편광/Transcreener 형식이 사용됩니다. 분석 조건은 기질로 PolyE4Y(최종 1 mg/mL)를 사용하고 1시간 동안 사전 배양하는 것을 제외하고는 위에서 설명한 것과 동일합니다.
생체 내(In vivo)
In a mouse allograft model bearing Ba/F3-Bcr-Abl1T315I leukemia cells, treatment with Rebastinib (DCC-2036) by oral gavage at 100 mg/kg once daily effectively inhibits Bcr-Abl1 signaling and significantly prolongs mouse survival.
참조

임상시험 정보 (Clinical Trial Information)

(데이터 출처 https://clinicaltrials.gov, 업데이트 날짜 2024-05-22)

NCT 번호 모집 조건 스폰서/협력자 시작일 단계
NCT03717415 Completed
Locally Advanced or Metastatic Solid Tumor
Deciphera Pharmaceuticals LLC
 January 2 2019 Phase 1|Phase 2
NCT03601897 Completed
Locally Advanced or Metastatic Solid Tumor
Deciphera Pharmaceuticals LLC
 October 25 2018 Phase 1|Phase 2